Glikogen, bentuk penyimpanan utama glukosa dan sumber utama glukosa non-oksidatif untuk otot rangka dan hati, memberikan kontribusi signifikan melalui degradasinya dengan mempertahankan kadar glukosa darah normal dan menyediakan bahan bakar untuk kontraksi otot.
Dalam hal degradasi sitosolik, enzim-enzim utama yang berpartisipasi dalam pemecahan glikogen membentuk glikogen fosforilase dan enzim pemecah cabang. Glikogen fosforilase menangani penguraian ikatan rantai linier, sedangkan enzim pemecah cabang memindahkan residu glukosa ke rantai linier untuk mendegradasi cabang. Kedua enzim bekerja di otot rangka dan hati. Karena otot rangka dapat memanfaatkan bentuk glukosa yang difosforilasi sebagai bahan bakar, ia tidak memerlukan glukosa-6-fosfatase.
Di sisi lain, hati membutuhkan glukosa-6-fosfatase untuk defosforilasi glukosa dan ekspor glukosa di luar sel. Dalam hal degradasi lisosom, asam alfa-glukosidase bertanggung jawab atas glikogenolisis. Kekurangan salah satu dari enzim ini bermanifestasi sebagai kondisi penyakit yang unik. Sebagian besar perubahan degradasi sitosol berpengaruh pada penyakit penyimpanan glikogen, termasuk penyakit von Gierke, penyakit Cori, dan penyakit Hers.
Cacat dalam degradasi lisosom dapat menyebabkan penyakit Pompe. Gangguan peran glikogenolisis dalam fungsi saraf muncul melalui presentasi penyakit Lafora. Deteksi perubahan glikogenolisis dapat dilakukan terutama melalui analisis DNA dan mikroskop elektron melalui biopsi hati dan otot rangka.
Apa itu Glikogenolisis
Glikogen ada dari prekursor glukosa, yang berasal dari karbohidrat yang baru dicerna atau prekursor glukoneogenik, termasuk laktat dan alanin. Glikogenolisis adalah proses yang terlibat dalam degradasi glikogen untuk pemanfaatan sebagai sumber energi terutama dalam otot rangka dan hati. Degradasi glikogen terjadi pada dua jalur berbeda tergantung pada lokasi. Mengenai otot rangka, degradasi glikogen menyebabkan glukosa-1-fosfat, dan otot menggunakannya, per se, sebagai bahan bakar untuk kontraksi. Glikogenolisis pada otot rangka terjadi pada kondisi aktivitas fisik. Di sisi lain, glikogenolisis hati menghasilkan glukosa untuk diekspor ke aliran darah. Stimulus glikogenolisis hati adalah kekurangan nutrisi, dengan peningkatan hormon yang sesuai seperti glukagon.
Masalah Kekhawatiran
Karena peran vital dari pemecahan glikogen pada fisiologi normal, termasuk mempertahankan kadar glukosa darah dan kontraksi otot selama aktivitas, gangguan dalam glikogenolisis telah menunjukkan kondisi patofisiologis. Meskipun para peneliti telah menyelidiki peran glikogen, informasi tertentu tidak dipahami dengan baik. Misalnya, peran spesifik glikogen yang berfungsi dalam kontraksi otot atau metode untuk transportasi glikogen ke lisosom tidak jelas.
Proses Glikogenolisis
Glikogenolisis, pemecahan glikogen, terjadi di dua lokasi seluler: sitosol dan lisosom. Enzim yang berbeda melakukan degradasi glikogen di lokasi seluler ini. Setelah degradasi glikogen, glukosa atau glukosa-1-fosfat berfungsi sebagai bahan bakar. Pada otot rangka, pengambilan glukosa dimediasi melalui GLUT1 (berbaring di membran plasma) dan GLUT4 (berbaring di dalam vesikel penyimpanan intraseluler) pengangkut. Dalam sitosol, glikogen fosforilase menjadi sangat diaktifkan oleh AMP untuk jaringan otot. Untuk hati, glukagon mengaktifkan glikogen fosforilase melalui peningkatan siklik-AMP. Degradasi glikogen dalam lisosom mengalami mediasi melalui asam alfa-glukosidase melalui vakuola autofagik yang menelan sebagian sitoplasma dan menyatu dengan organel untuk melampirkan konten. Mekanisme spesifik mendapatkan penjelasan lebih lanjut di bagian selanjutnya.
Molekuler
Glikogen adalah polimer glukosa bercabang. Glukosa disimpan dalam sel sebagai polimer untuk meningkatkan kelarutan, menempati ruang lebih sedikit, dan memungkinkan mobilisasi yang cepat. Penyimpanan glikogen dalam hepatosit sesuai dengan perkiraan konsentrasi glukosa 400mM. Sebaliknya, kontribusi glikogen yang tidak larut ke osmolaritas sitosol adalah 40 juta kali lebih kecil dari kontribusi glukosa 40mM. Oleh karena itu, jika bentuk polimer glikogen tidak ada, osmolaritas sitosol akan cukup tinggi untuk menyebabkan penetrasi air ke dalam sel melalui osmosis dan menghasilkan lisis sel. Glikogen menyebabkan kelarutan yang lebih tinggi, terutama karena pembentukan cabang-cabangnya. Di sisi lain, sebagian besar polimer terbentuk oleh ikatan alfa 1-4 glikosidik, yang disusun dalam rantai, percabangan terjadi setiap 4-8 monomer glukosa melalui ikatan alfa 1-6 glikosidik. Susunan ini mengarah pada organisasi klasik glikogen, yang disebut beta-partikel, dengan protein glikosilasi sendiri yang disebut glikogenin dalam inti.
Sangat penting untuk memahami konformasi glikogen karena glikogenolisis melibatkan disintegrasi polimer ini menjadi monomer glukosa melalui enzim berbeda yang mengkatalisasi pemecahan cabang dan rantai glikogen.
Fungsi Glikogenolisis
Degradasi glikogen terjadi selama keadaan puasa atau ketika ada rasio rendah insulin ke glukagon. Cadangan energi primer untuk tubuh adalah glikogen dan lipid. Sedangkan lipid menghasilkan jumlah molekul ATP yang lebih tinggi setelah oksidasi, glikogenolisis menyebabkan jumlah molekul ATP yang lebih rendah. Namun, ada dua manfaat signifikan untuk metabolisme glikogen. Keuntungan pertama berhubungan dengan mobilisasi glikogen yang cepat untuk kebutuhan metabolisme. Mobilisasi cepat dimungkinkan karena enzim glikogenolisis dapat melekat pada banyak cabang glikogen dan memulai hidrolisis simultan. Keuntungan kedua memerlukan produksi energi dalam kondisi endapan lipid yang rendah, seperti dengan anoreksia.
Kadar glikogen secara kuantitatif lebih banyak terdapat pada otot rangka daripada hati. Namun demikian, glikogenolisis berperan penting dalam kedua jaringan. Di hati, metabolisme glikogen memiliki peran penting selama kondisi puasa, yang mengarah pada produksi glukosa hati untuk mempertahankan kadar glukosa darah yang sehat dan mendukung kebutuhan bahan bakar jaringan lain.
Manifestasi penuh glikogen dalam otot rangka, di sisi lain, menunjukkan fungsi kritis yang dimainkan glikogen dalam otot rangka dalam hal pembentukan ATP yang cepat. Ada hubungan erat antara penyimpanan glikogen di otot rangka dan resistensi kelelahan. Kemampuan otot untuk berolahraga selama 30 menit pertama aktivitas, meskipun terdapat banyak sumber energi lain seperti lipid, sangat terganggu ketika kadar glikogen menjadi berkurang pada otot rangka. Penipisan glikogen telah terbukti menyebabkan kelelahan karena otot tidak mampu menyediakan bahan bakar yang cukup untuk otot rangka untuk eksitasi dan kontraksi. Alasan yang mungkin berkisar pada peran glikogen dalam pelepasan kalsium dari retikulum sarkoplasma.
Selain menyediakan energi, glikogenolisis dapat berfungsi menyebabkan prekursor untuk berpartisipasi dalam reaksi oksidatif dari jalur pentosa fosfat, membantu dalam pembuatan NADPH, yang diperlukan untuk sintesis asam lemak dan produksi pentosa fosfat, yang penting untuk sintesis RNA dan DNA.
Mekanisme
Glikogenolisis dapat terjadi melalui dua jalur. Sedangkan jalur pertama berputar di sekitar degradasi sitosol melalui tindakan tersinkronisasi glikogen fosforilase dan enzim pelepas glikogen, jalur kedua berputar di sekitar degradasi lisosom melalui enzim alpha-glucosidase.
Sejalan dengan degradasi sitosolik, glikogen fosforilase, enzim glikogenolisis yang membatasi kecepatan, memotong residu glukosa terminal yang terhubung ke cabang glikogen sambil mengganti gugus fosforil untuk ikatan alfa 1-4. Empat residu sebelum ikatan alfa 1-6, sesuai dengan cabang, enzim pemecah glikogen mengkatalisis transfer tiga dari empat residu glukosa yang tersisa ke ujung rantai glikogen lain, di mana mereka kembali terdegradasi oleh glikogen fosforilase. Dengan kata lain, kerusakan ikatan alpha 1-4 glikosidik hadir dalam rantai linier dikatalisis oleh glikogen fosforilase, dan penambahan gugus fosfat untuk memposisikan satu hasil dalam produksi glukosa-1-fosfat. Aktivitas glikogen fosforilase dimodulasi secara alosterik dan dengan fosforilasi.
Produksi glikogen, sebaliknya, menghambat degradasi glikogen. Phosphoglucomutase kemudian bertugas mengubah glukosa-1-fosfat menjadi glukosa-6-fosfat melalui reaksi isomerisasi yang tidak memerlukan energi. Di sisi lain, enzim debranching berhubungan dengan ikatan alfa 1-6 dan mentransfer cabang ke ujung polimer sehingga glikogen fosforilase dapat terus bekerja dengannya.
Di sebagian besar jaringan, glukosa-6-fosfat digunakan secara internal untuk glikolisis dan produksi energi melalui konversi ke piruvat, bertindak sebagai perantara metabolisme kritis untuk jalur lain, termasuk siklus TCA, sintesis asam lemak, siklus Cori, dan siklus alanine. Namun demikian, dalam organ glukoneogenik seperti hati, ginjal, dan usus, glukosa-6-fosfat perlu dideposforilasi menjadi glukosa — dengan bantuan enzim glukosa-6-fosfatase — sehingga dapat menjalani transportasi dari RE ke interstitial. ruang. Sejalan dengan degradasi glikogen lisosom, enzim primer terlibat dalam maltase asam.
Hidrolisis glikogen menjadi glukosa, dikatalisis oleh asam alfa-glukosidase, telah dihipotesiskan untuk melayani mekanisme perlindungan bagi hati dari glikogen konsentrasi tinggi. Dari jumlah total glikogenolisis yang terjadi pada otot rangka, hanya 5% degradasi glikogen yang terjadi pada lisosom. Untuk glikogenolisis hati, hanya 10% terjadi pada lisosom.
