Penghancuran Trombosit Imunologis Melalui Mediasi Trombositopenia

Penghancuran Trombosit Imunologi Melalui Mediasi Trombositopenia!

Sistem hemostatik terdiri dari trombosit, faktor koagulasi, dan sel endotel yang melapisi pembuluh darah.

Dalam keadaan normal, sel-sel endotel yang melapisi pembuluh darah melawan interaksi dengan trombosit dan faktor koagulasi sehingga trombosis tidak terjadi. Ketika kontinuitas endotel terganggu, matriks di bawahnya terpapar yang mengarah ke serangkaian peristiwa terkoordinasi yang menghasilkan penyegelan defek (hemostasis primer).

Trombosit memainkan peran penting dalam hemostasis primer dengan berinteraksi dengan faktor von Willebrand (vWf) yang terikat sub endotelium melalui kompleks membran glikoprotein lb trombosit. Trombosit berinteraksi satu sama lain untuk membentuk agregat.

Interaksi platelet-ke-platelet (agregasi platelet) dimediasi oleh kompleks glikoprotein platelet (GPIIb/IIIA) pada permukaan membran platelet. Kompleks GPIIb/IIIA pada trombosit istirahat tidak mampu mengikat vWf atau fibrinogen. Aktivasi trombosit memungkinkan pengikatan glikoprotein ini dan mengarah ke penghubung trombosit yang berdekatan; dan morfologi trombosit berubah secara dramatis dari cakram menjadi bola berduri.

Ada dua jenis butiran unik di dalam trombosit, butiran alfa dan butiran padat. Butiran mengandung faktor proaggregator seperti adenosine 5′-diphosphate (ADP), kalsium dan fibrinogen. Selama aktivasi trombosit, butiran dilepaskan dari trombosit.

Setelah aktivasi, trombosit melepaskan faktor proagregator serta mensintesis tromboksan A2. Faktor proagregator dan tromboksan A2 meningkatkan partisipasi faktor lain dalam memperbesar sumbatan hemostatik.

Terlepas dari tindakan ini, aktivasi trombosit mengarah pada pergerakan fosfolipid bermuatan negatif dari selebaran bagian dalam ke bagian luar lapisan ganda membran trombosit. Permukaan negatif ini menyediakan tempat pengikatan untuk enzim dan kofaktor sistem koagulasi, menghasilkan pembentukan gumpalan (hemostasis sekunder).

Steker hemostatik awal terutama terdiri dari trombosit dan selanjutnya distabilkan oleh jaring fibrin yang dihasilkan dalam hemostasis sekunder. Penghentian perdarahan pada luka superfisial (luka waktu perdarahan) terjadi, hampir secara eksklusif dari sumbat hemostatik primer.

Gangguan trombosit menyebabkan cacat pada hemostasis primer. Tanda dan gejala gangguan trombosit berbeda dengan defisiensi faktor koagulasi (gangguan hemostasis sekunder). Gangguan hemostatik primer ditandai dengan waktu perdarahan yang lama, petechiae, dan purpura.

Di sisi lain, defek hemostatik sekunder menunjukkan perdarahan dalam yang tertunda (misalnya, otot dan persendian), dan temuan karakteristik hemarthrosis. Hemarthrosis dan hematoma otot tidak ada pada gangguan hemostatik primer. Gangguan trombosit dapat berupa penurunan jumlah trombosit (trombositopenia) atau kerusakan fungsi trombosit.

Trombositopenia dapat disebabkan oleh salah satu mekanisme berikut:

1. Penurunan produksi trombosit di sumsum tulang.
2. Peningkatan penyerapan limpa limpa.
3. Peningkatan penghancuran trombosit.

Sekuestrasi Trombosit Limpa:

Trombosit diproduksi oleh fragmentasi megakariosit di sumsum tulang. Sekitar sepertiga dari trombosit yang dilepaskan dari sumsum tulang diasingkan di limpa, sedangkan dua pertiga lainnya bersirkulasi selama 7 sampai 10 hari dan kemudian dibuang oleh fagosit.

Jumlah trombosit normal dalam darah tepi adalah 150.000 hingga 450.000/µ1. Karena sepertiga dari trombosit yang diproduksi oleh sumsum tulang diasingkan di limpa, splenektomi akan meningkatkan jumlah trombosit sebesar 30 persen.

Ketika limpa membesar, jumlah trombosit yang diasingkan juga meningkat dan akibatnya, jumlah trombosit menurun. Penyebab splenomegali yang paling umum adalah hipertensi portal sekunder akibat penyakit hati dan infiltrasi limpa dengan sel tumor pada gangguan mieloproliferatif atau limfoproliferatif. Pasien dengan trombositopenia imunologi biasanya tidak memiliki splenomegali dan memiliki peningkatan jumlah megakaryocytes sumsum tulang.

Pemeriksaan sumsum tulang tidak diperlukan pada sebagian besar kasus gangguan trombosit. Kehadiran terisolasi dari trombosit besar dalam darah tepi, dengan tidak adanya tanda-tanda lain dari disfungsi sumsum tulang, menunjukkan aktivitas normal. Pemeriksaan sumsum tulang diperlukan pada pasien dengan perjalanan atipikal, splenomegali, dan pada pasien yang direncanakan untuk splenektomi.

Trombositopenia yang Dimediasi oleh Penghancuran Trombosit Imunologis:

1. Purpura trombositopenik autoimun

sebuah. Purpura trombositopenik idiopatik (ITP)

1. Trombositopenia autoimun sekunder
2. Trombositopenia aloimun

sebuah. Purpura pasca transfusi

1. Trombositopenia aloimun neonatus.
2. Trombositopenia yang dimediasi kekebalan yang diinduksi oleh obat.

1. Purpura Trombositopenik Autoimun:

Autoimmune thrombocytopenic purpura adalah kondisi dimana trombosit mengalami penghancuran akibat autoantibodi atau pengendapan kompleks imun pada membran trombosit; limpa (dan lebih jarang hati) adalah tempat penghancuran trombosit.

saya. Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) adalah istilah yang digunakan ketika faktor etiologi gangguan tidak diketahui.

1. Ketika kelainan yang mendasarinya (seperti keganasan) bertanggung jawab atas pembentukan antibodi trombosit atau kompleks imun, ini dikenal sebagai trombositopenia autoimun sekunder.

Uji klinis yang tersedia saat ini untuk antibodi terkait trombosit atau antibodi anti-platelet serum/kompleks imun tidak cukup sensitif atau spesifik untuk penggunaan klinis rutin. Oleh karena itu, diagnosis trombositopenia autoimun dibuat dengan eksklusi.

Purpura trombositopenik autoimun adalah salah satu gangguan autoimun yang paling umum. Antibodi anti-platelet diarahkan melawan kompleks glikoprotein Ilb/IIIA pada permukaan trombosit. Trombosit yang dilapisi antibodi ditangkap oleh makrofag limpa dan dihancurkan. Makrofag menjebak trombosit (dilapisi dengan imunoglobulin dan fragmen komplemen) melalui reseptor Fc IgG (Fc gamma RI, Fc gamma RII, dan Fc gamma RIII), dan reseptor komplemen (CRl dan CR3). Autoantibodi dari trombositopenia autoimun tidak menyebabkan lisis trombosit yang diperantarai komplemen.

Penyebab perkembangan antibodi anti-platelet tidak diketahui. Antibodi yang diinduksi terhadap virus (setelah infeksi virus) dapat bereaksi silang dengan trombosit. Antibodi anti ­platelet juga dapat bereaksi dengan megakariosit di sumsum tulang sehingga terjadi penurunan produksi trombosit (ineffective thrombocytopenia).

aku aku aku. ITP terjadi sebagai bentuk self-limiting akut pada anak-anak.

1. ITP terjadi sebagai bentuk kronis pada orang dewasa (dan jarang pada anak-anak)
2. ITP jarang terjadi sebagai manifestasi awal SLE dan penyakit autoimun lainnya.
3. HIV sering dikaitkan dengan ­sitopenia trombo imun pada orang dewasa dan anak-anak. Trombositopenia dapat terjadi selama sindrom retroviral akut bersamaan dengan demam, ruam, dan sakit tenggorokan pada pasien dengan infeksi HIV. Trombositopenia mungkin merupakan manifestasi dari AIDS. Tidak jarang, trombositopenia menandai timbulnya gejala infeksi HIV, terutama pada orang yang menyalahgunakan narkoba.

sebuah. ITP akut:

ITP akut terjadi hampir secara eksklusif pada anak-anak. Pada anak-anak, kedua jenis kelamin sama-sama terpengaruh dan kejadian puncaknya terjadi antara usia 3 sampai 5 tahun. Sebagian besar anak dengan ITP akut memiliki riwayat infeksi virus akut sebelumnya.

Timbulnya gejala dan tanda klinis tiba-tiba dan bergantung pada jumlah trombosit. Petechiae dan ekimosis setelah trauma ringan terjadi ketika jumlah trombosit 20.000 hingga 50.000/µl; ketika jumlah trombosit < 10.000/ µl petichiae umum, ekimosis, dan perdarahan mukosa terjadi; dengan jumlah trombosit kurang dari 2000/µ1, terjadi ekimosis luas, bula hemoragik, dan perdarahan retina.

Kehadiran limfadenopati atau splenomegali menunjukkan penyebab sekunder lain dari trombositopenia daripada ITP.

Apusan darah tepi menunjukkan penurunan jumlah trombosit. Seringkali trombosit raksasa terlihat pada apusan perifer. Trombositopenia pada anak yang sehat dengan leukosit dan sel darah merah normal hampir disebabkan oleh ITP. Leukemia akut tidak mungkin bermanifestasi sebagai trombositopenia terisolasi tanpa kelainan pada apusan.

b. ITP kronis:

ITP kronis terjadi pada orang dewasa (dan jarang pada anak-anak) berusia antara 20 hingga 40 tahun dan lebih sering terjadi pada wanita. Seperti pada ITP akut pada anak-anak, manifestasi perdarahan bergantung pada jumlah trombosit. Pada ITP kronis, antibodi diarahkan terhadap kompleks platelet GPIIb/IIIa atau GPIb/IX glikoprotein (CP). Target antigen platelet lainnya termasuk GPV, GPIa/IIa atau GPIV.

Jumlah trombosit yang rendah mungkin merupakan tanda awal SLE. Pasien dengan pembesaran hati atau pembesaran limpa atau pembesaran kelenjar getah bening atau limfosit atipikal harus menjalani pemeriksaan serologis untuk virus hepatitis, cytomegalovirus, virus Epstein-barr, toksoplasma, dan HIV. Trombositopenia dapat menjadi tanda awal infeksi HIV atau komplikasi AIDS.

Diagnosis ITP kronis dibuat dengan mengesampingkan penyebab lain dari trombositopenia. Apusan darah tepi diperiksa untuk menyingkirkan purpura trombositopenik trombotik (TTP) atau trombositopenia palsu akibat penggumpalan. Seringkali trombosit raksasa terlihat pada apusan darah.

Studi Laboratorium:

Tidak ada tes laboratorium tunggal atau temuan klinis untuk mendiagnosis ITP. ITP adalah diagnosis eksklusi.

saya. KBK:

Trombositopenia terisolasi adalah ciri khas ITP. Adanya gambaran anemia dan/atau neutropenia dapat mengindikasikan penyakit lain.

ii. Apusan darah tepi:

Morfologi sel darah merah dan leukosit normal.

Jumlah trombosit menurun. Morfologi trombosit normal dengan jumlah trombosit yang bervariasi. Pada beberapa pasien dengan ITP, megatrombosit atau stress platelets mungkin ada. Gumpalan trombosit pada apusan perifer dari darah antikoagulan EDTA merupakan bukti pseudotrombositopenia. Diagnosis trombositopenia terkait EDTA dikonfirmasi oleh jumlah trombosit normal dalam sampel darah yang dibekukan anti heparin atau sampel darah yang dibekukan anti sitrat.

aku aku aku. Uji waktu perdarahan.

1. Jumlah trombosit yang rendah mungkin merupakan temuan awal SLE atau gangguan hematologi primer. Oleh karena itu, pasien dengan ITP kronis harus dievaluasi untuk SLE dengan tes antibodi antinuklear.
2. Pasien dengan pembesaran hati atau limpa, limfadenopati, atau limfosit atipikal harus menjalani pemeriksaan serologis untuk virus hepatitis, CMV, EBV, toksoplasma, dan HIV.

vi. Tes antibodi anti-platelet:

anti ­-platelet: Banyak tes berbeda untuk antibodi anti-platelet telah dijelaskan. Tetapi sebagian besar pengujian tidak praktis dan tidak tersedia untuk pengujian rutin. Tes anti-platelet yang dilakukan di laboratorium khusus dilaporkan sensitif dan berkorelasi dengan perjalanan klinis pada pasien dengan ITP.

Trombosit normal mengandung imunoglobulin dan protein serum lainnya seperti albumin dalam butiran alfa mereka. Jumlah imunoglobulin dalam trombosit berbanding lurus dengan konsentrasi imunoglobulin dalam darah.

Selama aktivasi dan sekresi trombosit, imunoglobulin trombosit dilepaskan bersama dengan protein butiran alfa lainnya; dan diduga bahwa imunoglobulin yang dilepaskan berikatan dengan permukaan trombosit. Oleh karena itu, tidak mungkin menggunakan uji imunoglobulin terkait trombosit untuk diagnosis ITP (yang disebabkan oleh pengikatan autoantibodi pada antigen permukaan trombosit).

vi. Sumsum tulang:

Pemeriksaan sumsum tulang pada pasien ITP menunjukkan hiperplasia megakaryocytic. Pada pasien trombositopenik berusia lebih dari 60 tahun, pemeriksaan sumsum tulang diperlukan untuk menyingkirkan sindrom myelodysplastic atau leukemia. Sebelum splenektomi, aspirasi sumsum tulang disiapkan untuk mengevaluasi pasien terhadap kemungkinan hipoplasia atau fibrosis sumsum tulang.

Pada anak-anak, pemeriksaan sumsum tulang tidak diperlukan untuk mendiagnosis ITP akut, kecuali pada kasus di mana ditemukan temuan hematologi atipikal (seperti sel imatur pada apusan darah tepi atau neutropenia persisten). Tidak tanggap ­terhadap pengobatan standar setelah 6 bulan merupakan indikasi untuk studi sumsum tulang.

Perlakuan:

ITP akut:

ITP akut pada anak-anak dapat sembuh sendiri dan karenanya biasanya tidak memerlukan pengobatan. Perawatan diperlukan terutama untuk mencegah perdarahan internal intrakranial atau serius lainnya. Ketika jumlah trombosit turun di bawah 20.000/µ1 pengobatan dimulai oleh banyak dokter. Pengobatan dengan IVIg menyebabkan peningkatan cepat jumlah trombosit. Prednison atau metilprednisolon intravena efektif, walaupun IVIg memberikan pemulihan tercepat. Pada pasien dengan segera steroid perdarahan dan IVIg dapat digunakan bersama-sama.

Pemberian imunoglobulin anti-D menginduksi keadaan hemolitik ringan. Anti-D Ig berguna pada individu Rh positif (tetapi tidak pada individu Rh negatif). Namun, terjadi anemia ringan yang bergantung pada dosis dan responsnya terbatas pada pasien yang menjalani splenektomi.

Beberapa anak dengan ITP akut tidak mengalami remisi spontan dan memiliki perjalanan kronis dengan remisi dan kambuh mirip dengan ITP kronis onset dewasa. Pasien-pasien ini diperlakukan seperti ITP kronis pada orang dewasa, kecuali bahwa splenektomi harus dihindari jika memungkinkan, karena sering terjadi remisi spontan. Splenektomi pada anak di bawah 6 tahun dikaitkan dengan sepsis pascaplenektomi berat.

The American Society of Hematology merekomendasikan splenektomi untuk anak-anak hanya jika mereka memiliki ITP lebih dari 1 tahun dan hasil perdarahan jumlah trombosit di bawah 30.000/µl. Sebelum splenektomi, anak harus diimunisasi dengan vaksin Haemophilus influenzae dan Streptococcus pneumoniae dan mereka juga membutuhkan rezim antibiotik profilaksis setelah splenektomi.

ITP kronis:

Banyak dokter merawat pasien dengan ITP kronis, ketika jumlah trombosit turun di bawah 50.000/µ1. Steroid dilanjutkan sampai jumlah trombosit mencapai normal dan kemudian steroid diturunkan secara bertahap dalam waktu 4 sampai 6 minggu. Banyak pasien sering kambuh dan remisi.

Jika terapi steroid gagal, splenektomi dapat dipertimbangkan. (Splenektomi menghilangkan beberapa ­situs penghasil antibodi anti-platelet serta situs penghancuran platelet di limpa.) Bahkan jika remisi lengkap tidak tercapai, jumlah trombosit akan lebih tinggi setelah splenektomi. IVIg menginduksi peningkatan jumlah trombosit jangka pendek, berlangsung sekitar 2 hingga 3 minggu, baik pada pasien yang menjalani splenektomi maupun pada pasien yang tidak menjalani splenektomi.

Pengobatan imunoglobulin anti-D efektif pada orang dewasa, di mana splenektomi belum dilakukan. Anti-D Ig digunakan untuk sementara selama krisis (misalnya, sebelum splenektomi atau operasi besar). Pada pasien dengan kegagalan setelah splenektomi, kemungkinan adanya limpa aksesori harus dipikirkan. Imunosupresi dengan obat sitotoksik seperti azatioprin atau siklofosfamid memiliki nilai terbatas. Plasmapheresis dan adsorpsi protein A ekstrakorporeal telah dicoba pada kasus yang parah.

Autoantibodi ITP adalah IgG dan lebih dari setengah kumpulan IgG normal berada di ruang ekstravaskular. Plasma ­pheresis menghilangkan hanya sejumlah kecil IgG dalam darah dan oleh karena itu, plasmapheresis memiliki nilai terbatas dalam pengobatan.

Transfusi trombosit mungkin diperlukan untuk mengontrol perdarahan, tetapi tidak dianjurkan sebagai profilaksis. Trombosit yang ditransfusikan memiliki umur yang lebih pendek dan transfusi trombosit yang berulang dapat menyebabkan isoimunisasi trombosit.

Steroid atau splenektomi untuk mengobati trombositopenia simtomatik pada pasien dengan infeksi HIV lebih kompleks karena tindakan ini dapat meningkatkan kerentanan terhadap infeksi oportunistik. Splenektomi efektif pada pasien dengan infeksi HIV sebelum timbulnya gejala AIDS. Zidovudine dan agen antivirus lain yang digunakan untuk mengobati infeksi HIV dapat meningkatkan jumlah trombosit pada pasien dengan trombositopenia yang diinduksi HIV.

Fokus limpa baru dapat berkembang dari sel-sel limpa yang terlepas pada saat pembedahan dan menyebabkan trombositopenia onset lambat. Kehadiran jaringan limpa pada individu splenektomi terdeteksi oleh pemeriksaan untuk badan Howell-jolly di sel darah merah dalam apusan darah perifer (badan Howell-Jolly terlihat di sel darah merah individu asplenic). Kegigihan jaringan limpa dikonfirmasi oleh pemindaian radio nuklida.

Kehamilan:

Dosis standar Rh Ig intravena untuk ITP mengandung kira-kira 10 kali lipat konsentrasi anti-D yang merupakan dosis standar Rh Ig intramuskular ante partum untuk imunoprofilaksis. Efek Ig Rh intravena pada janin yang Rh(D) positif tidak diketahui. Penyebab kematian paling sering pada ITP adalah perdarahan intrakranial spontan atau kecelakaan yang diinduksi dengan jumlah trombosit di bawah 10.000/µl.

Trombositopenia aloimun:

1. Purpura pasca transfusi
2. Trombositopenia alloimun neonatal.

1. Purpura Pasca Transfusi:

Trombosit glikoprotein Ilb/IIIa adalah antigen utama dari trombosit. Kebanyakan individu memiliki asam amino leusin pada posisi 33 [(fosfolipase A ₁ atau PLAl atau human platelet alloantigen (HPA)-la]. Kira-kira, 1 sampai 3 persen manusia memiliki asam amino prolin pada posisi 33; dan homozigot dengan prolin pada posisi 33 disebut fosfolipase negatif (PLA negatif) atau HPA-Ib atau fosfolipase A ₂ (PLA2).

Ketika produk darah dari individu PLA1 ditransfusikan ke individu PLA2, individu PLA2 menghasilkan antibodi yang bereaksi dengan HPA-la. Alloantibodi ini menghancurkan trombosit yang ditransfusikan serta penerima itu sendiri dan menyebabkan trombositopenia berat, yang dapat berlangsung selama beberapa minggu dan kadang-kadang sampai beberapa bulan. Purpura pasca transfusi berkembang 10 hari setelah transfusi.

Trombositopenia berespon terhadap terapi IVIg. Terapi pertukaran plasma yang agresif juga efektif. Kortikosteroid tampaknya tidak terlalu efektif.

Selain HPA-la, antigen trombosit lainnya juga terlibat dalam purpura pasca transfusi.

2. Trombositopenia Alloimun Neonatal:

Trombositopenia alloimun neonatal adalah penyebab paling umum dari trombositopenia dan berhubungan dengan tingginya angka kematian. Perdarahan intrakranial pada neonatus merupakan komplikasi serius. Seperti penyakit Rhesus (Rh), alloimunisasi ibu terhadap antigen-trombosit janin menyebabkan trombositopenia alloimun neonatal. Ada risiko tinggi trombositopenia alloimun neonatal pada kehamilan berikutnya dan cenderung memburuk pada kehamilan berikutnya dengan cara yang mirip dengan penyakit Rh.

Sebagian besar kasus trombositopenia alloimun neonatal diamati pada ibu dengan PLA2/PLA2. Kadang-kadang, antigen trombosit lain mungkin bertanggung jawab atas trombositopenia neonatal. Manifestasi klinis pada neonatus meliputi petechiae umum, ekimosis, peningkatan perdarahan pada saat sunat atau venepuncture atau perdarahan intrakranial.

Trombositopenia bertahan selama beberapa hari hingga 3 minggu, jika tidak diobati. Ibu tidak memiliki riwayat kebidanan yang signifikan, jumlah trombosit ibu normal, dan tidak ada riwayat ITP ibu saat ini atau sebelumnya. IVIg dan trombosit yang kompatibel dengan ibu digunakan untuk merawat neonatus. Trombosit ibu harus dipancarkan untuk menghindari penyakit graft versus host pada bayi. Steroid tidak efektif.

Wanita yang memiliki riwayat trombositopenia alloimun neonatal pada anak sebelumnya harus dirujuk ke spesialis kedokteran ibu-janin. Janin mungkin memerlukan transfusi trombosit saat dalam kandungan. Persalinan sesar lebih disukai untuk mengurangi risiko perdarahan intrakranial pada neonatus akibat trauma yang terjadi selama persalinan.

Trombositopenia yang diinduksi obat:

Banyak obat umum menginduksi trombositopenia. Obat dapat menginduksi trombositopenia dengan mekanisme yang berbeda. Sebagian besar obat menyebabkan penghancuran trombosit yang dimediasi kekebalan. Obat dapat bertindak sebagai hapten dan membentuk konjugat protein obat-platelet, yang menginduksi perkembangan antibodi terhadap konjugat protein obat-platelet. Antibodi ini berikatan dengan trombosit dan mengaktifkan protein komplemen dan mengakibatkan penghancuran trombosit.

Kenaikan jumlah trombosit setelah penghentian obat menunjukkan bahwa obat tersebut kemungkinan penyebab trombositopenia. Kekambuhan trombositopenia setelah pemberian kembali obat yang sama menegaskan obat tersebut sebagai penyebab trombositopenia. Sebagian besar pasien pulih dalam 7 hingga 10 hari setelah penghentian obat dan tidak memerlukan perawatan apa pun. Pasien dengan jumlah trombosit < 10.000 hingga 20.000/µl mengalami perdarahan hebat dan mungkin memerlukan glukokortikoid, plasma ­pheresis, atau transfusi trombosit. Pasien harus diinstruksikan untuk menghindari obat yang menyebabkan trombositopenia.

Heparin dan Trombositopenia:

10 hingga 15 persen pasien dengan dosis terapeutik heparin mengalami trombositopenia dan mungkin mengalami perdarahan hebat atau agregasi trombosit intravaskular dan trombosis paradoks. Trombosis yang diinduksi heparin (sindrom gumpalan putih) bisa berakibat fatal jika tidak segera diobati. Kompleks heparin-antibodi dapat berikatan dengan trombosit dan menyebabkan penghancuran trombosit. Heparin juga dapat menyebabkan aglutinasi trombosit langsung.

Antigen target adalah kompleks yang terbentuk antara heparin dan protein penetral heparin yang diturunkan dari trombosit, faktor trombosit 4. Trombositopenia dan trombosis yang diinduksi heparin pulih setelah penghentian pengobatan heparin. Produk heparin dengan berat molekul rendah mengurangi kejadian trombositopenia yang diinduksi heparin. Namun, antibodi yang diinduksi terhadap heparin yang diberikan sebelumnya dapat bereaksi silang dengan heparin dengan berat molekul rendah juga.

Purpura Trombositopenik Trombotik:

Dua gangguan, purpura trombositopenik trombotik (TTP) dan sindrom uremik hemolitik (HUS) memiliki banyak gambaran klinis. Pernah dianggap bahwa TTP dan HUS adalah varian dari sindrom tunggal. Namun, temuan terbaru menunjukkan bahwa mekanisme patogenik yang berbeda mungkin terlibat dalam TTP dan HUS.

TTP adalah kelainan trombosit yang langka dan serius. TTP memiliki lima fitur berikut:

1. Trombositopenia (dengan purpura)
2. Anemia hemolitik mikroangiopati
3. Disfungsi neurologis
4. Gagal ginjal
5. Demam.

Penyebab TTP tidak diketahui. Bukti terbaru menunjukkan bahwa TTP mungkin disebabkan oleh defisiensi metaloproteinase yang diinduksi autoimun, yang terlibat dalam proteolisis multimer faktor van Willebrand (vWf). Biasanya, prekursor vWf yang sangat besar disintesis dalam sel endotel; dan diproses menjadi ukuran normal oleh plasma metallo ­proteinase. TTP dapat disebabkan oleh antibodi atau toksin yang menghambat aktivitas metalloproteinase.

Multimer vWf ultra besar yang abnormal diyakini menginduksi agregasi trombosit dan menyebabkan konsumsi trombosit. Penyumbatan mikrovaskulatur oleh trombosit di otak, ginjal, dan organ lain menyebabkan berbagai gejala.

Di TTP, interaksi abnormal mungkin ada antara sel endotel vaskular dan trombosit. Lesi histologis klasik TTP adalah trombus darah di mikrovaskulatur organ yang terkena. Trombus terutama terdiri dari trombosit dengan sedikit fibrin dan sel darah merah jika dibandingkan dengan trombus yang terjadi sekunder akibat koagulasi intravaskular.

Autoantibodi sel endotel mungkin mendasari hubungan mikroangiopati trombotik dan kehamilan. TTP familial yang langka disebabkan oleh defisiensi metaloproteinase kongenital. Defisiensi kongenital dari enzim plasma metalloproteinase menghasilkan bentuk TTP yang kronis dan berulang.

TTP dapat dikaitkan dengan penggunaan berbagai obat (seperti kina, tiklopidin, klopidogrel, mitomisin C, siklosporin A, cisplatin, bleomisin, dan siklosporin) dan gigitan. Obat-obatan mungkin memiliki efek toksik pada sel-sel endotel dalam mikrovaskulatur ginjal atau obat dapat menyebabkan pelepasan sejumlah besar multimer vWf dengan berat molekul besar dari sel-sel endotel.

Sindrom mirip TTP telah dikaitkan dengan SLE, kehamilan, dan beberapa infeksi. TTP dapat dikaitkan dengan berbagai infeksi prodromal (seperti CMV, HIV, herpes, dan bakteri). HUS (dan sampai batas tertentu TTP) umumnya terjadi setelah penyakit diare dengan Shigella dysenteriae serotype I dan Enteropathogenic Ecschericiha coll (0157:H7).

Toksin shiga yang diproduksi oleh Shigella dysenteriae I dan toksin seperti shiga yang diproduksi oleh Escherichia coli (0157:H7) dapat berikatan dengan glikolipid membran endotel tertentu, yang menyebabkan kerusakan sel. TTP dapat terjadi pada trimester ketiga kehamilan.

Usia rata-rata pasien dengan TTP adalah sekitar 40 tahun. Pada umumnya HUS terjadi pada anak-anak dan TTP terjadi pada orang dewasa.

Fitur Klinis:

TTP dikaitkan dengan episode flu seperti penyakit 2 sampai 3 minggu sebelum presentasi. Sebagian besar pasien tidak memiliki fitur pentad klasik yang disebutkan di atas. Pasien dengan TTP hadir dengan gejala akut atau subakut yang berhubungan dengan disfungsi neurologis, anemia, atau trombositopenia.

saya. Perubahan status mental, kejang, hemiplegia, tanda kurung, gangguan penglihatan, dan afasia adalah beberapa gejala neurologis.

1. Gambaran klinis anemia. Pasien mungkin mengeluh urin berwarna gelap karena hemoglobinuria.

aku aku aku. Petechiae sering terjadi dan pasien mungkin datang dengan perdarahan.

1. 50 persen pasien yang hadir mengalami demam.
2. Tanda-tanda koagulasi intravaskular diseminata (DIC) secara khas tidak ada pada pasien dengan TTP dan HUS.

Studi Laboratorium:

saya. KBK:

Jumlah trombosit berkurang (umumnya berkisar antara 20.000 sampai 50.000/µl). Apusan darah tepi menunjukkan trombositopenia dan schistocytosis sedang sampai berat. Schistocytes mungkin tidak terlihat pada awal perjalanan penyakit, tetapi mereka akan muncul pada akhirnya. CBC menunjukkan peningkatan jumlah retikulosit.

1. Apusan darah tepi menunjukkan gambaran mikroangiopati. (Sel helm yang khas dan sel darah merah basofilik terlihat.)

aku aku aku. Studi koagulasi:

Waktu protrombin (PT) dan waktu protrombin parsial teraktivasi (APTT) adalah normal pada pasien dengan TTP dan HUS.

D-Dimer (yang menunjukkan fibrinolisis dan aktivasi trombin) biasanya normal atau sedikit meningkat pada TTP.

Fibrinogen berada dalam kisaran tinggi hingga tinggi normal. (Tes ini membedakan TTP / HUS dari koagulasi intravaskular diseminata (DIC), di mana sebagian besar parameter koagulasi tidak normal.)

1. Kadar ureum dan kreatinin darah menunjukkan tingkat keparahan kerusakan ginjal (Tes ini juga membantu dalam membedakan TTP dari HUS).
2. Indikator hemolisis:

sebuah. Tingkat serum LDH dinaikkan

1. Kadar bilirubin serum meningkat (2,5 hingga 4 mg/dl) dengan kadar bilirubin indirek yang dominan.
2. Tes Coombs langsung negatif (Hasil tes Coombs langsung positif menunjukkan anemia hemolitik autoimun).
3. Tes serologis untuk HIV diperlukan karena HIV mungkin terkait dengan TTP.

viii. aktivitas vWF proteinase:

Tes untuk aktivitas proteinase vWf belum tersedia. Tes ini dapat membedakan TTP dari HUS dan juga dari DIC.

1. Tes agregasi trombosit berguna untuk membedakan berbagai gangguan trombosit.
2. Studi pencitraan:

CT scan dan MRI mungkin diperlukan untuk menyingkirkan infark dan/atau perdarahan pada pasien dengan stroke.

1. Biopsi umumnya tidak diperlukan untuk mendiagnosis TTP atau HUS. Histologi mengungkapkan trombi yang relatif kaya trombosit dan miskin fibrin dalam mikrovaskulatur (gumpalan putih).

Hanya 20 sampai 30 persen pasien dengan TTP hadir dengan pentad klasik. Adanya anemia ­hemolitik mikroangiopatik (skistosit pada apusan darah tepi, peningkatan LDH serum, dan peningkatan serum bilirubin indirek) dan trombositopenia tanpa adanya penyebab lain yang jelas (seperti DIC, hipertensi maligna) membenarkan diagnosis TTP.

Seringkali diferensiasi klinis TTP dan HUS sulit. Diferensiasi awalnya biasanya didasarkan pada adanya gejala neurologis pada TTP dan keterlibatan ginjal yang lebih parah pada HUS.

Perlakuan:

TTP adalah keadaan darurat medis dan oleh karena itu pengenalan dan pengobatan yang cepat sangat penting. Pertukaran plasma (3 sampai 5 L/hari) dimulai dan dilanjutkan setiap hari sampai jumlah trombosit menjadi normal dan kadar LDH serum turun ke kisaran referensi. Beberapa minggu pertukaran plasma mungkin diperlukan sebelum tercapainya remisi. Plasma beku segar harus diberikan sampai lembaga pertukaran plasma. Penggantian dengan salin normal dan albumin tidak adekuat.

Bentuk TTP yang lebih ringan dapat merespons terapi steroid. Splenektomi diindikasikan pada pasien yang sering kambuh dan yang membutuhkan volume besar terapi penggantian plasma. Splenektomi menurunkan tingkat kekambuhan pada bentuk TTP yang kambuh kronis. Vincristine juga telah dilaporkan berguna pada pasien yang refrakter terhadap pengobatan biasa. Gagal ginjal diobati sesuai.

Pada pasien yang refrakter terhadap pertukaran plasma, plasma cryopoor (atau cryosupernatent) dapat digunakan (multimer vWf dengan berat molekul tinggi dihilangkan dalam cryoprecipitate). Ada laporan, yang menunjukkan bahwa pasien membaik dengan terapi menggunakan staphylococcal protein a column (Prosorba), yang diduga bekerja dengan menghilangkan kompleks imun. Transfusi trombosit harus dihindari kecuali ada perdarahan yang mengancam jiwa.

Tingkat kematian pada pasien dengan TTP yang tidak diobati adalah 90 persen. Induksi terapi pertukaran plasma telah mengurangi angka kematian hingga 10 sampai 25 persen. Kejadian iskemik seperti stroke, serangan iskemik transien, infark miokard, aritmia, perdarahan, dan azotemia merupakan penyebab morbiditas akut. Defisit neurologis sisa terjadi pada beberapa pasien. Kekambuhan terjadi pada 13 hingga 36 persen pasien.

Sindrom Uremik Hemolitik:

Sindrom uremik hemolitik (HUS) memiliki banyak kesamaan dengan TTP. Keterlibatan ginjal adalah ciri yang berhubungan dengan anemia hemolitik mikroangiopati dan trombositopenia. Aktivitas faktor plasma yang memecah multimer vWf yang besar adalah normal pada HUS.

HUS terutama menyerang anak-anak berusia 4 hingga 12 bulan dan terkadang anak-anak yang lebih tua. HUS jarang terjadi pada orang dewasa, di mana penyakit ini biasanya terkait dengan obat-obatan dan mungkin memerlukan perjalanan yang lebih kronis dan serius.

Dalam banyak kasus, HUS didahului oleh demam ringan atau penyakit virus. Penyebab yang dimediasi infeksi atau kompleks imun telah diusulkan untuk perkembangan penyakit HUS. Di daerah tropis, epidemi HUS sering terjadi dan menyerupai penyakit menular

Seperti pada TTP, koagulasi intravaskular diseminata (DIC) tidak ditemukan pada HUS. HUS terlokalisasi di ginjal. Trombus hialin terlihat pada arteriol dan kapiler glomerulus yang terkena. Trombus semacam itu tidak terlihat di pembuluh lain. Gejala neurologis (selain yang berhubungan dengan uremia) jarang terjadi.

HUS adalah penyakit bayi dan anak-anak dan penyakitnya sangat mirip dengan TTP. Pasien dengan HUS datang dengan demam, trombositopenia, anemia hemolitik mikro angiopati, hipertensi, dan berbagai tingkat gagal ginjal akut.

Tidak ada terapi yang terbukti untuk HUS. Prognosis dan pendekatan pengobatan pasien dengan HUS mirip dengan TTP. Dialisis ginjal diperlukan untuk mengobati gagal ginjal akut. Sekitar 5 sampai 10 persen pasien memiliki gangguan ginjal kronis.

Banyak obat yang berhubungan dengan HUS. HUS terkait kina baru-baru ini telah dijelaskan. Pasien HUS dewasa harus secara rutin ditanyai tentang paparan obat/minuman kina. Disarankan bahwa kina dapat menginduksi produksi antibodi yang bereaksi dengan sel endotel, menyebabkan marginasi granulosit di glomerulus ginjal. Diinduksi kina

HUS memiliki prognosis yang lebih baik daripada bentuk HUS dewasa lainnya.

Penghambat Koagulasi Patologis:

Antikoagulan endogen yang bersirkulasi dapat bekerja pada setiap tahap dalam proses pembekuan dan mengganggu pembekuan darah. Sebagian besar antikoagulan yang beredar ­adalah antibodi. Manifestasi klinis dan laboratorium menyerupai kelainan koagulasi bawaan yang sesuai dalam banyak aspek. Sindrom antibodi anti-fosfolipid memiliki efek yang lebih luas pada sistem koagulasi.

Antibodi terhadap Faktor VIII:

Antibodi terhadap faktor VIII adalah antibodi antikoagulan yang paling sering ditemui.

Antibodi terhadap faktor VIII terdeteksi dalam kondisi berikut:

saya. Autoantibodi terhadap faktor VIII pada pasien hemofilik.

1. Autoantibodi terhadap faktor VIII pada pasien dengan penyakit autoimun lainnya termasuk, SLE, rheumatoid arthritis, psoriasis, dan pemfigus vulgaris.

aku aku aku. Autoantibodi terhadap faktor VIII dalam kondisi keganasan (gangguan limfoproliferatif, diskrasia sel plasma, keganasan non-hematologis).

1. Kehamilan

v.Obat-obatan

1. Idiopatik.

Autoantibodi terhadap faktor VIII tampaknya cukup umum pada pasien hemofilia yang sebelumnya tidak diobati dan seringkali bersifat sementara dan tanpa manifestasi klinis. Pada penderita hemofilia yang membutuhkan terapi kronis, antibodi terhadap faktor VIII tampaknya kurang umum, pembelian dapat dikaitkan dengan hasil yang parah. Penderita hemofilia dengan inhibitor dapat dikategorikan sebagai responden yang kuat atau lemah terhadap faktor VIII yang diberikan.

Mayoritas autoantibodi terhadap faktor VIII adalah IgG dan tampaknya spesifik untuk subunit koagulan dari molekul faktor VIII (VIIIc). Manifestasi perdarahan akibat antibodi terhadap faktor VIII seringkali serupa dengan yang terlihat pada hemofilia A. Pendarahan mungkin tidak dapat disembuhkan dengan terapi penggantian dan mungkin memiliki konsekuensi yang sangat serius.

Antibodi terhadap faktor VIII biasanya muncul saat aterm atau dalam beberapa bulan setelah partus berkaitan dengan kehamilan pertama. Antibodi dapat menghilang secara spontan 12 sampai 18 bulan setelah persalinan. Kemunculan kembali antibodi selama kehamilan berikutnya tidak biasa. Antibodi yang terjadi selama kehamilan dapat melewati plasenta.

Pengobatan perdarahan pada pasien dengan antibodi terhadap faktor VIII menimbulkan beberapa tantangan. Biasanya, terapi penggantian dengan faktor VIII dalam dosis biasa tidak efektif.

Inhibitor faktor IX telah diamati pada 5 persen pasien dengan hemofilia B dan jarang pada orang yang sebelumnya normal. Pasien hemofilia B yang mendapatkan antibodi terhadap faktor IX sering mengalami delesi gen kasar.

Inhibitor faktor V telah berkembang secara spontan pada orang tua yang sebelumnya normal setelah pemberian streptomisin, gentamisin atau penisilin dan setelah prosedur pembedahan. Kadang-kadang, penghambat faktor V berhubungan dengan transfusi pada pasien defisiensi faktor V yang diwariskan. Antibodi biasanya isotipe IgG.

Antibodi terhadap faktor V jarang menyebabkan perdarahan serius. Pada pasien dengan perdarahan, transfusi trombosit lebih efektif daripada plasma. Plasmaferesis dan imunosupresi telah dilaporkan efektif pada pasien dengan antibodi terhadap faktor V. Pada beberapa pasien, antibodi sembuh secara spontan.

Penghambat faktor von Willebrand (vWf):

Penyakit von Willebrand yang didapat terjadi sehubungan dengan berbagai penyakit (seperti LE diseminata, berbagai tumor, gangguan limfoproliferatif, hipotiroidisme, dan trombositosis esensial). Sebagian besar kasus von yang didapat

Penyakit Willebrand dihasilkan dari antibodi terhadap multimer berat molekul tinggi dari vWf yang mengarah pada pembersihan antigen-antibodi. Setelah pengobatan gangguan yang mendasarinya, kelainan hemostatik menghilang. Untuk pasien dengan penyakit von Willebrand yang didapat akibat kelainan limfoproliferatif atau gammapati monoklonal, IVIg mungkin efektif.

Inhibitor faktor XIII telah dilaporkan setelah transfusi pada pasien dengan defisiensi faktor XIII yang diwariskan dan pada orang yang sebelumnya normal. Disarankan bahwa isoniazid obat mungkin terlibat dalam pengembangan inhibitor faktor XIII pada individu yang sebelumnya normal. Isoniazid dapat mengubah faktor XIII sedemikian rupa sehingga faktor XIII menjadi antigenik.

Antibodi terhadap fibrinogen telah dilaporkan setelah transfusi pada pasien dengan afibrogenemia herediter. Antibodi terhadap protrombin juga telah dilaporkan.

Inhibitor faktor XI dan bentuk aktifnya telah dijelaskan, seringkali berhubungan dengan SLE. Antibodi terhadap faktor X dikaitkan dengan infeksi saluran pernapasan atas oleh virus atau mikoplasma. Konsentrat kompleks protrombin mengontrol perdarahan pada pasien ini.

Antibodi terhadap faktor VII jarang dilaporkan pada pasien dengan kanker paru-paru dan infeksi HIV. Antibodi terhadap faktor jaringan sangat jarang.