Tiga jalur utama yang melaluinya sinyal ditransmisikan ke nuklir pada manusia adalah: 1. Jalur pensinyalan yang bergantung pada ras, 2. Jalur pensinyalan Jak/stat dan jalur pensinyalan 3.NF-kB!
Transduksi sinyal adalah peristiwa molekuler yang mengirimkan sinyal ke bagian dalam sel dan menginduksi respons seluler tertentu.
Wilayah ekstraseluler rantai berikatan dengan sitokin spesifik dan wilayah intraseluler terlibat dalam transduksi sinyal. Reseptor sitokin heterodimer dan heterodimer tidak berkumpul menjadi kompleks reseptor lengkap, sampai sitokin yang sesuai berikatan dengan daerah ekstraseluler rantai reseptor sitokin.
Pengikatan sitokin ke daerah ekstra seluler reseptor sitokin menyebabkan perakitan rantai reseptor menjadi kompleks reseptor lengkap dan memulai peristiwa antar sel yang diperlukan untuk transduksi sinyal.
Enzim sitoplasma dengan aktivitas protein tirosin kinase (PTK) secara non-kovalen melekat pada ekor sitoplasma dari sebagian besar rantai reseptor hematopoietik. Enzim PTK memfosforilasi residu tirosin pada protein lain dalam sitoplasma (Fosforilasi pada residu tirosin atau treonin atau serin adalah mekanisme umum pengaturan fungsi protein). Aktivitas PTKs mengarah pada transmisi sinyal ke nukleus.
Sitokin berikatan dengan bagian ekstraseluler reseptor sitokin.
sebuah†”
Rantai reseptor sitokin disatukan.
sebuah†”
Saat rantai reseptor sitokin disatukan, PTK yang melekat dengan daerah intraseluler rantai reseptor dikelompokkan.
sebuah†”
Pengelompokan PTK memungkinkan PTK untuk memfosforilasi dan mengaktifkan satu sama lain. Pengelompokan PTK juga menghasilkan fosforilasi dan aktivasi protein lain dalam sitoplasma.
sebuah†”
Aktivitas PTKs mengarah pada transmisi sinyal ke nukleus.
Ada tiga jalur utama di mana sinyal ditransmisikan ke nukleus.
- Jalur yang bergantung pada ras.
- Jalur Jak-Stat.
- Jalur faktor nuklir kB (NF-kB).
1. Jalur Pensinyalan yang Bergantung pada Ras:
Jalur pensinyalan yang bergantung pada ras dipicu oleh
saya. Sejumlah reseptor sitokin,
- Molekul adhesi tertentu, dan
aku aku aku. Banyak reseptor permukaan lainnya.
Setelah pengikatan sitokin ke reseptor sitokin, protein tirosin kinase (PTK) dari ekor sitoplasma rantai reseptor mengelompok bersama dan saling memfosforilasi.
sebuah†”
PTK terfosforilasi berikatan dengan protein yang disebut Src-family kinases. (Src-family kinases mengandung domain protein khusus, disebut SH2 yang memungkinkannya mengikat protein lain yang mengandung residu tirosin terfosforilasi.)
sebuah†”
Interaksi ini mengarah pada pengikatan protein sitoplasma lainnya, sehingga kompleks pensinyalan multikomponen terbentuk pada aspek dalam membran sel. Kompleks ini mengaktifkan protein dari keluarga Ras (protein keluarga Ras memiliki aktivitas intrinsik guanosin trifosfatase (GTPase)).
sebuah†”
Protein keluarga Ras membelah GTP (guanosine triphosphate) menjadi GDP (guinosine diphosphate) dan mengaktifkan Raf kinase.
sebuah†”
Raf kinase pada gilirannya mengaktifkan Mek dan MAPK (mitosis-associated protein kinase).
sebuah†”
MAPK yang teraktivasi masuk ke dalam nukleus dan memfosforilasi protein pengatur transkripsional yang mengontrol gen tertentu. Aktivasi MAPK mengarah pada peningkatan proliferasi sel dan aktivasi gen.
2. Jalur Pensinyalan Jak/Stat:
Keluarga Janus kinase (Jak) terdiri dari empat enzim (Jak 1, Jak 2, Jak 3, dan Tyk 2). Mereka terkait dengan ekor sitoplasma dari reseptor sitokin [Reseptor sitokin untuk IL-2 terdiri dari rantai polipeptida α, β dan γ. Jak-1 kinase dikaitkan dengan rantai a dan Jak-2 kinase dikaitkan dengan rantai β dari IL-2R (reseptor IL-2)].
Pengikatan sitokin pada reseptor sitokin menyatukan ekor sitoplasma rantai reseptor sitokin. Ekor sitoplasma yang terkait dengan protein kinase Jak memfosforilasi dan mengaktifkan satu sama lain.
sebuah†”
Sekelompok faktor transkripsi yang disebut protein Stat (transduser sinyal dan aktivator transkripsi) adalah substrat utama dari Jaks yang diaktifkan.
sebuah†”
Jak kinase memfosforilasi protein Stat. Protein Stat yang terfosforilasi mengalami dimerisasi dan translokasi ke dalam nukleus. Protein Stat yang dimerisasi berikatan dengan gen tertentu dan mempromosikan ekspresi gen tertentu.
(Setidaknya ada tujuh protein Stat (Stat 1 hingga Stat 7) dan masing-masing bekerja pada gen yang terpisah. Kelas protein yang disebut penekan pensinyalan sitokin (SOCS) dapat berikatan dengan kinase Jak dan menghambat kinase Jak).
3. Jalur Pensinyalan NF-kB:
Keluarga protein NF-kB memiliki lima faktor transkripsi terkait, yang mengontrol sejumlah aktivitas seluler sebagai respons terhadap sitokin dan rangsangan lainnya.
Protein NF-kB dikaitkan dengan protein penghambat yang disebut protein I-kB dan hadir dalam sitoplasma dalam bentuk tidak aktif. (Contoh: Pengikatan faktor nekrosis tumor sitokin a (TNFα) ke reseptor TNF pada permukaan sel menyebabkan trimerisasi reseptor TNF.
sebuah†”
Berbagai protein adaptor (seperti TRAD, TRAF, dan RIP) berasosiasi dengan ekor sitoplasma reseptor TNF dan membentuk kompleks.
sebuah†”
Kompleks ini mengaktifkan jalur menuju fosforilasi dan aktivasi I-kB. Akibatnya, NF-kB dilepaskan dari kompleks I-kB dan NF-kB.
sebuah†”
NF-kB yang dilepaskan bermigrasi ke nukleus. NF-kB mengikat dan mengaktifkan gen tertentu.
sebuah†”
Tergantung pada jenis sel dan faktor lainnya, sel dapat mengalami proliferasi, aktivasi, atau apoptosis.
Kortikosteroid obat meningkatkan sintesis I-kB, yang berikatan dengan NF-kB di sitoplasma. Akibatnya, NF-kB dicegah untuk bergerak ke dalam nukleus dan mengaktifkan gen. Mekanisme ini pada akhirnya mempengaruhi beberapa fungsi sel dan menghasilkan imunosupresi.
