Lima cara utama di mana toleransi diri dapat hilang dalam sistem kekebalan tubuh manusia adalah: 1. rusaknya toleransi pusat, 2. rusaknya toleransi perifer, 3. pelepasan antigen yang diasingkan ke dalam sirkulasi, 4. infeksi dan mimikri molekuler, dan 5. genetik kerentanan terhadap penyakit autoimun.
Fenomena non-reaktivitas imunologis terhadap self-antigen dikenal sebagai self-tolerance.
Kegagalan atau kerusakan toleransi diri cenderung mengarah pada aktivasi limfosit terhadap antigen diri dan mengakibatkan penyakit autoimun.
Ada beberapa cara dimana toleransi diri bisa hilang:
1. Perincian Toleransi Pusat:
Timus memainkan peran penting dalam induksi toleransi pusat sel T terhadap antigen diri. Sel T self-reaktif dihilangkan melalui penghapusan klon. Jika beberapa sel T yang reaktif sendiri keluar dari timus, sel T ini dapat bereaksi melawan antigen sendiri dan menyebabkan penyakit autoimun.
2. Kerusakan Toleransi Periferal:
Bahkan jika sel T self-reaktif melarikan diri dari timus, sel T self-reaktif membutuhkan sinyal kostimulatori kedua untuk aktivasi melawan antigen diri. Biasanya sinyal kostimulatori kedua tidak tersedia, sehingga respons autoimun tidak terjadi.
Jika sinyal kostimulatori disediakan dengan cara apa pun, sel T dapat menjadi aktif melawan antigen sendiri. (Misalnya. Di tempat inflamasi (karena beberapa alasan lain), sel T yang diaktifkan menghasilkan IL-2; dan jika ada sel T yang reaktif sendiri kebetulan berada di area itu, IL-2 dapat bertindak sebagai co- sinyal stimulasi untuk sel T self-reaktif. Akibatnya, sel T self-reaktif diaktifkan.)
3. Pelepasan Antigen Diasingkan ke dalam Sirkulasi:
Selama perkembangan sel T di timus, jika sel T yang sedang berkembang (juga dikenal sebagai timosit) terjadi untuk menghubungi antigen sendiri, sel T tersebut akan dihapus. Akibatnya, respon autoimun terhadap self-antigen tersebut tidak terjadi. Oleh karena itu, tampaknya semua self-antigen harus terpapar pada timosit yang sedang berkembang (di timus), sehingga semua sel T yang reaktif sendiri dihapus dan individu tersebut tidak mengembangkan penyakit autoimun.
Tapi ada beberapa self-antigen, yang tidak masuk ke dalam sirkulasi (dan karenanya disebut sequestrated antigens). Oleh karena itu, antigen yang diasingkan (seperti lensa mata, sperma, dan otot jantung) tidak ditampilkan ke timosit yang sedang berkembang di timus. Konsekuensinya, sel T yang mampu bereaksi dengan self-antigen yang tersekuestrasi tidak terhapus di timus; dan sel T yang reaktif sendiri keluar dari timus dan masuk ke dalam sirkulasi. Jika antigen yang diasingkan memasuki sirkulasi, sel T menginduksi respons autoimun terhadap antigen diri yang dilepaskan.
- Setelah infark miokard (umumnya dikenal sebagai serangan jantung) protein otot jantung (antigen yang tersekuestrasi) masuk ke dalam sirkulasi dan dapat menyebabkan pembentukan autoantibodi terhadap antigen otot jantung.
- Sel sperma tidak diproduksi pada janin dan masa kanak-kanak. Sperma diproduksi dari masa dewasa awal dan sperma biasanya tidak masuk ke dalam sirkulasi. Oleh karena itu pemaparan antigen sperma ke timosit selama perkembangan janin tidak dimungkinkan. Tapi setelah operasi yang disebut vasektomi (yaitu memotong tabung vas deference dimana sperma diangkut) atau setelah cedera pada testis, sel sperma masuk ke dalam sirkulasi dan autoantibodi melawan sperma diinduksi.
Ada bukti eksperimental yang menunjukkan bahwa injeksi antigen yang diasingkan ke dalam timus mencegah perkembangan respons autoimun terhadap antigen yang disuntikkan.
saya. Tikus diabetes non-obesitas (NOD) mengembangkan diabetes secara spontan karena penghancuran sel beta pankreas yang mensekresi insulin. Injeksi sel beta intrathymic mencegah perkembangan diabetes pada tikus NOD.
4. Infeksi dan Mimikri Molekuler:
Ada bukti yang menunjukkan bahwa penyakit autoimun dapat dipicu oleh infeksi. Selain itu, kekambuhan pada penyakit autoimun sering terjadi setelah infeksi. Namun hubungan antara autoimunitas dan infeksi masih lemah.
Infeksi dapat memicu autoimunitas dengan mekanisme berikut:
- Selama infeksi, jaringan inang rusak. Penghancuran jaringan dapat mengekspos self-antigen yang sampai sekarang tersembunyi ke sistem kekebalan tubuh. Karena kebetulan merupakan self-antigen yang tersembunyi, sel T dan sel B yang mampu bereaksi dengan self-antigen yang tersembunyi tidak dihilangkan atau dibungkam; akibatnya reaksi autoimun dapat berkembang.
- Protein mikroba dapat bertindak sebagai protein pembawa untuk beberapa molekul sendiri. Pengikatan molekul-diri ke protein pembawa mikroba dapat menyebabkan perkembangan respon imun terhadap kompleks molekul-diri protein pembawa mikroba.
- Salah satu konsep pengembangan autoimunitas adalah melalui mimikri molekuler. Epitop antigen dari antigen asing (seperti bakteri atau virus) dapat menunjukkan kemiripan urutan dengan peptida sendiri. Ketika antigen asing masuk ke inang, inang memulai respons imun terhadap epitop asing.
Respon imun yang dihasilkan terhadap epitop asing dapat menyerang self-antigen inang karena kesamaan antara epitop asing dan epitop inang. Namun, bukti yang meyakinkan terjadinya mimikri molekuler pada manusia belum tersedia. Pada manusia beberapa infeksi mikroba secara langsung terlibat sebagai penyebab penyakit autoimun.
saya. Bakteri Streptococcus pyogenes (juga dikenal sebagai Grup A Streptococcus) menyebabkan tonsilitis. Pada beberapa anak infeksi S.pyogenes diikuti oleh penyakit jantung yang disebut rematik karditis. Diduga beberapa antigen S .pyogenes dan otot jantung memiliki kemiripan. Akibatnya, antibodi yang diinduksi terhadap S .pyogenes bereaksi dengan otot jantung dan menyebabkan penyakit jantung rematik. Namun, autoimunitas yang diinduksi streptokokus sebagai penyebab karditis rematik belum dapat dibuktikan.
- Mycoplasma pneumoniae menyebabkan infeksi saluran pernapasan. Sekitar 30 persen pasien dengan infeksi M .pnemoniae mengembangkan autoantibodi terhadap antigen pada sel darah merah. Pada beberapa pasien, badan autoanti berikatan dengan antigen pada sel darah merah dan menyebabkan hipersensitivitas tipe II yang memediasi penghancuran sel darah merah dan menyebabkan anemia hemolitik. Ketika infeksi M.pneumoniae mereda, autoantibodi juga menghilang. (Autoantibodi yang dikembangkan milik kelas IgM dan mereka bekerja pada sel darah merah pada suhu di bawah 37 ° C dan karenanya disebut antibodi kerja dingin.)
5. Kerentanan Genetik terhadap Penyakit Autoimun:
Banyak mekanisme yang mungkin terlibat dalam perkembangan penyakit autoimun. Latar belakang genetik individu mungkin memiliki pengaruh yang kuat pada kerentanan individu untuk mengembangkan penyakit autoimun.
saya. Studi tentang kembar identik dan non-identik menunjukkan kesesuaian autoimunitas yang lebih tinggi di antara kembar identik monozigot.
- Berbagai penyakit autoimun adalah ciri dari banyak keluarga.
Namun, genetika kerentanan terhadap kekebalan otomatis itu kompleks. Autoimunitas mungkin produk dari beberapa gen daripada satu gen.
