Sistem Kekebalan Manusia : Perannya dalam Reproduksi Manusia

Sistem Kekebalan Manusia: Perannya dalam Reproduksi Manusia!

Sistem kekebalan memainkan peran penting dalam reproduksi manusia. Sel-sel sistem kekebalan dan sitokin yang dihasilkannya mungkin terlibat dalam proses ovulasi, persiapan endometrium untuk implantasi konseptus, dan kelanjutan kehamilan normal. Disfungsi sistem kekebalan dapat mengganggu proses reproduksi normal dan menyebabkan kemandulan atau aborsi.

Kehamilan adalah salah satu bentuk allograft. Leukosit ibu berkontak terus menerus dengan jaringan janin yang melapisi pembuluh darah rnaternal desidua dan plasenta. Namun, sistem kekebalan ibu tidak menolak janin. Mekanisme toleransi yang ditunjukkan oleh sistem kekebalan ibu terhadap janin tidak diketahui. Demikian pula, efek sistem kekebalan janin terhadap antigen ibu juga tidak diketahui.

Sebelumnya, kehamilan dianggap sebagai kondisi ‘imunosupresi’. Namun, temuan baru-baru ini menunjukkan bahwa terdapat perubahan mencolok dalam imunoregulasi selama kehamilan dengan peningkatan aktivitas imun bawaan dan imunitas adaptif yang ditekan.

Perubahan imunologi didokumentasikan selama kehamilan. Namun, sintesis antibodi dan kadar imunoglobulin serum pada dasarnya tidak berubah. Tidak ada bukti peningkatan kerentanan terhadap infeksi, kecuali Listeria, yang memiliki tropisme untuk plasenta.

Tidak ada perubahan toleransi allograft organ padat selama kehamilan. Penyakit autoimun dapat berperilaku tidak terduga selama kehamilan, dan dapat kambuh segera setelah melahirkan. Respons vaksin normal selama kehamilan. Selain itu, hipersensitivitas tipe tertunda ­, reaksi kulit, penolakan allograft kulit, dan respons in vitro terhadap mitogen tidak berubah selama kehamilan.

Penyakit autoimun pada wanita hamil dapat mempengaruhi janin dan neonatus karena transfer autoantibodi IgG plasenta dari ibu ke janin (Misalnya, myasthenia gravis). Bayi dari ibu dengan SLE yang antibodi anti-Ro atau anti-La positif berisiko lebih tinggi terkena lupus neonatal (ditandai dengan ruam fotosensitifitas, diperparah jika bayi diberi fototerapi untuk penyakit kuning) atau lebih serius dengan perkembangan penyakit kuning. blok jantung lengkap utero.

Kadang-kadang, defisiensi antibodi primer terdeteksi selama kehamilan ketika tes rutin gagal mengidentifikasi isohemagglutinin pada wanita hamil. Bayi dari ibu yang kekurangan antibodi primer berada pada peningkatan risiko infeksi selama 6 sampai 9 bulan pertama kehidupan.

Oleh karena itu, terapi imunoglobulin pengganti harus segera dimulai pada wanita hamil untuk memastikan transfer plasenta dari kadar imunoglobulin normal ke janin. Jika ibu hamil tidak diberikan terapi pengganti, maka bayi harus diberikan setidaknya 6 bulan IVIg dalam dosis pengganti normal, sambil terus menerima imunisasi anak normal.

Mukosa Saluran Genital Wanita:

Mukosa tuba falopi terdiri dari sel bersilia dan sel sekretaris. Sel plasma yang mengandung IgA terdapat di lamina propria tuba falopi, endometrium, endoserviks, dan vagina, yang menunjukkan kemungkinan keterlibatan mekanisme imun dalam reproduksi.

Selaput lendir zona transisi serviks mengandung sejumlah besar limfosit intraepitel dan subepitel. Sel T intraepitel di tuba falopi dan serviks adalah CD8 ⁺ , sedangkan sel T subepitel adalah CD4 ⁺ . Distribusi sel T CD8 ⁺ dan sel T CD8 ⁺ serupa dengan distribusi sel tersebut pada permukaan mukosa lainnya, seperti ileum. Alasan di balik distribusi sel T CD4 ⁺ dan CD8 ⁺ tidak diketahui.

Antigen yang bersentuhan dengan submukosa vagina atau serviks difagositosis oleh makrofag dan sel Langerhans di submukosa dan diangkut ke kelenjar getah bening regional. Di kelenjar getah bening regional, sel T dan sel B diaktifkan melawan antigen dan sel yang diaktifkan memasuki sirkulasi.

Sel T dan sel B yang teraktivasi berikatan dengan molekul adhesi spesifik pada venula postcapillary di mukosa genital dan mencapai jaringan mukosa genital. Sel B yang teraktivasi menjadi sel plasma dan mengeluarkan IgA. IgA melewati sel epitel vagina dan serviks, memperoleh komponen sekertaris, dan mencapai permukaan mukosa.

Jutaan spermatozoa asing dimasukkan ke dalam vagina wanita yang aktif secara seksual. Anehnya, respon imun tidak diinduksi terhadap sperma. Alasan ketidaktanggapan imunologis mukosa genital wanita terhadap spermatozoa tidak diketahui.

Tidak responsif mungkin karena alasan berikut:

saya. Cairan mani pria mungkin mengandung beberapa faktor yang menghambat respon imun terhadap sperma.

1. Karakter tertentu dari mukosa genital wanita mungkin unik, sehingga respon imun tidak diinduksi terhadap antigen sperma.

Fertilisasi dan Implantasi:

Tuba falopi merupakan tempat pembuahan sperma dan ovum. Molekul adhesi komplementer pada ovum dan sperma mungkin terlibat dalam adhesi awal antara ovum dan sperma. Kontak sperma dengan ovum menyebabkan reaksi akrosom, dimana penutup kepala sperma menjadi larut, mengaktifkan sistem enzim yang memungkinkan sperma menembus massa sel (cumulus oophorus) dan ­lapisan mukopolisakarida aselular (zona pellucida ). ) yang mengelilingi telur.

Setelah pembuahan, konseptus melintasi tuba falopi dan mencapai rahim sebagai massa sel embrio kistik yang dikenal sebagai blastokista praimplantasi. Sitokin tuba (TNFα, TGFβ, dan faktor pertumbuhan epidermal) meningkatkan pematangan blastokista, sementara blastokista dalam perjalanan. Implantasi blastokista ke dalam endometrium. Subset sel sitotrofoblas yang berbeda dengan cepat berdiferensiasi menjadi trofoblas yang sangat invasif.

Trofoblas mengikis stroma endometrium dan menginvasi arteriol endometrium. Trofoblas menggantikan endometrium ibu dan otot polos pembuluh darah dan membentuk sirkulasi uteroplasenta berlapis trofoblas janin. Sel T dan makrofag beserta sitokinnya mungkin terlibat dalam implantasi blastokista.

Sel-sel sistem kekebalan diyakini berperan dalam implantasi blastokista. Makrofag uterus diaktifkan dan menghasilkan sitokin tingkat tinggi, yang meningkatkan kadar PGE2, yang dianggap penting untuk implantasi. Sitokin (seperti CSF-1) yang diproduksi oleh desidua memodifikasi blastokista.

Trofoblas mungkin memainkan peran penting dalam pencegahan penolakan janin. Sitokin (seperti IL-10, PGE2) yang diproduksi oleh trofoblas meningkatkan peralihan _TH 1 ke _TH 2 ibu. Trofoblas resisten terhadap lisis yang dimediasi komplemen, melalui ekspresi CD55 (decay activating factor) dan CD59 (HRF20).

Plasenta:

Plasenta adalah organ unik berumur pendek. Fungsi plasenta banyak dan kompleks. Plasenta berperan sebagai paru-paru janin, usus, ginjal, dan hati. Plasenta juga memproduksi protein dan hormon steroid yang berperan penting dalam aktivitas fisiologis kehamilan.

Ekspresi HLA di Plasenta:

Antigen MHC kelas I dan kelas II tidak diekspresikan secara konstitutif pada trofiblas. Juga, antigen MHC kelas I dan kelas II tidak diekspresikan oleh trofoblas setelah stimulasi IFNγ, terlepas dari keberadaan reseptor IFNγ yang melimpah pada trofoblas. Namun, trofoblas secara konstitutif mengekspresikan molekul HLA-G, molekul kelas I MHC non klasik. HLA-G tidak diekspresikan pada tipe sel manusia lainnya kecuali trofoblas. Signifikansi keberadaan HLA-G di trofoblas tidak diketahui.

HLA-G dikaitkan dengan β ₂ -mikroglobulin dan dapat berinteraksi dengan CD8. HLA-G hanya memiliki jumlah polimorfisme yang terbatas. Molekul HLA-G dalam trofoblas lebih banyak selama trimester pertama kehamilan dan lebih sedikit pada trimester ketiga.

Testis:

Toleransi terhadap self-antigen terbentuk selama periode janin dan neonatus. Karena sel sperma haploid tidak berkembang hingga pubertas, toleransi terhadap antigen sperma mungkin tidak berkembang pada individu tersebut. Oleh karena itu, sistem kekebalan individu dapat mengenali antigen sperma sebagai benda asing dan meningkatkan respons imun terhadap antigen sperma. Disarankan bahwa untuk menghindari respons autoimun seperti itu, antigen sperma diasingkan di belakang penghalang darah-testis, sehingga antigen sperma tidak tersedia untuk sel T dan sel B reaktif sperma.

Penghalang persimpangan yang ketat antara sel-sel Serotoli yang mengelilingi sel-sel spermatogenesis dapat bertindak sebagai partisi antara darah dan sel-sel spermatogenesis. Namun, bukti terbaru menunjukkan bahwa sawar darah-testis tidak lengkap, dan karena itu sekuestrasi antigen sperma secara imunologis tidak selengkap yang diperkirakan.

Indung telur:

Dibandingkan dengan testis, ovarium tidak berada di tempat yang ­istimewa secara imunologis. Antigen ovarium dapat menyebabkan penyakit autoimun.

Sindrom Antibodi Anti-Fosfolipid:

Sindrom antibodi anti-fosfolipid (APS) adalah kelainan pembekuan darah yang ditandai dengan ­kejadian trombotik sporadis, tidak dapat diprediksi, dan terkadang mengancam jiwa. APS diidentifikasi dengan mendeteksi antibodi yang tampaknya mengikat berbagai fosfolipid atau protein koagulasi. Antibodi ini berguna dalam diagnosis, tetapi peran patogeniknya tidak pasti. Kehamilan adalah keadaan hiperkoagulasi dan wanita dengan sindrom antibodi anti-fosfolipid (APS) memiliki risiko trombosis dan keguguran yang lebih besar kecuali jika tromboprofilaksis atau antikoagulan memadai.

APS adalah penyakit autoimun yang tidak diketahui penyebabnya. Mekanisme terjadinya trombosis pada APS belum diketahui dengan jelas. Serangkaian peristiwa yang menyebabkan hiperkoagulabilitas ­dan trombosis berulang dapat memengaruhi ekstremitas dan hampir semua sistem organ termasuk adrenal, jantung, sistem saraf pusat, paru-paru, mata, organ reproduksi, dan ginjal. Sindrom antikoagulan lupus, sindrom Hughes, sindrom antibodi antikardiolipin adalah sinonim untuk APS.

Untuk diagnosis APS yang pasti, pasien harus memiliki kejadian klinis (trombosis atau keguguran) dan dokumentasi laboratorium antibodi anti-fosfolipid baik dengan uji fase padat (anti-kardiolipin) atau dengan tes untuk penghambat fosfolipid. pembekuan yang tergantung (antikoagulan lupus).

saya. APS primer terjadi pada pasien tanpa diagnosis lain.

1. APS sekunder terjadi pada pasien yang memiliki penyakit lain seperti SLE atau penyakit rematik lainnya.

Antibodi anti-fosfolipid:

Antibodi anti-fosfolipid termasuk dalam keluarga besar antibodi yang bereaksi dengan ­fosfolipid bermuatan negatif, termasuk kardiolipin, fosfatidilgliserol, fosfatidilinositol, fosfatidilserin, fosfatidilkolin, dan asam fosfatidat. Antibodi anti-fosfolipid bersifat poliklonal dan polispesifik.

Antibodi anti-fosfolipid berikatan dengan protein pengikat fosfolipid betaj-glikoprotein I (tetapi tidak dengan fosfolipid). (Sebaliknya, tes sifilis mengidentifikasi antibodi anti-fosfolipid yang mengikat fosfolipid secara langsung). Meskipun antibodi anti-fosfolipid secara klinis terkait dengan APS, apakah antibodi terlibat dalam patogenesis APS atau antibodi merupakan epifenomena masih belum jelas. Antibodi antifosfolipid ditemukan pada sebanyak 50 persen pasien SLE, dan 20 persen populasi sehat.

Antibodi anti-fosfolipid (tetapi bukan sindromnya) dapat diinduksi oleh obat-obatan (procainamide, quinidine, propranolol, hydralazine, phenytoin, chlorpromazine, IFNa, quinine, amoxycillin). Antibodi anti-fosfolipid diinduksi selama Borrelia burgdorferi, leptospira, HIV, Treponema pallidum, dan infeksi treponema non-sifilis, tetapi infeksi ini tidak terkait dengan trombosis atau keguguran.

Penyakit ­imun autoimun yang terkait dengan antibodi anti-fosfolipid termasuk SLE (25-50%), artritis reumatoid (33%), sindrom Sjogren (42%), purpura trombositopenik autoimun (30%), anemia hemolitik autoimun, artritis psoriatis (28%) , sklerosis sistemik (25%), penyakit jaringan ikat campuran (22%), dan sindrom Behcet (20%).

Indikasi untuk pengujian antibodi anti-fosfolipid meliputi kondisi berikut:

1. Indikasi kebidanan:

Kematian janin atau lahir mati yang tidak dapat dijelaskan, keguguran berulang ( ­aborsi spontan 3 atau lebih), kematian janin trimester kedua atau ketiga yang tidak dapat dijelaskan, preeklampsia berat pada usia kehamilan kurang dari 34 minggu, dan hambatan pertumbuhan janin yang parah.

2. Indikasi nonobstetri:

Trombosis nontraumatik atau tromoemboli vena atau arteri, kecelakaan serebrovaskular (terutama pada pasien berusia antara 24 hingga 50 tahun), trombositopenia autoimun, serangan iskemik transien, livido reticularis, anemia hemolitik, SLE, dan tes serologis positif palsu untuk sifilis.

Antibodi terhadap prothrombin (faktor II), thrombomo ­dulin, dan protein koagulasi lainnya terkadang menyertai antibodi anti-fosfolipid. Istilah antibodi anti kardiolipin dan antikoagulan lupus bukanlah sinonim. Kira-kira, 80 persen pasien dengan antikoagulan lupus memiliki antibodi anti kardiolipin, dan 20 persen pasien yang positif memiliki antibodi anti kardiolpin memiliki antikoagulan lupus.

Rasio APS betina dan jantan adalah 9:1. APS lebih sering terjadi pada orang dewasa muda hingga paruh baya. Namun itu juga bermanifestasi pada anak-anak dan orang tua. APS terjadi pada 34 hingga 42 persen pasien SLE.

Kriteria klasifikasi awal untuk APS:

Setidaknya 1 kriteria klinis dan 1 kriteria laboratorium harus ada untuk diagnosis APS.

Kriteria Klinis:

1. Trombosis vaskular:

Satu atau lebih episode trombosis arteri atau trombosis vena atau trombosis pembuluh darah kecil, pada jaringan atau organ mana pun, dikonfirmasi dengan pencitraan atau studi Doppler atau histopatologi (trombosis harus ada tanpa bukti peradangan yang signifikan pada dinding pembuluh darah).

2. Kehamilan:

Satu atau lebih

sebuah. Kematian yang tidak dapat dijelaskan dari janin yang secara morfologis normal pada atau setelah minggu ke-10 kehamilan dengan morfologi janin yang didokumentasikan dengan ultrasonografi atau pemeriksaan langsung janin.

Atau

1. Kelahiran prematur dari neonatus yang secara morfologis normal pada atau sebelum usia kehamilan 34 minggu karena pre-eklampsia berat, eklampsia, atau insufisiensi plasenta berat.

Atau

1. Tiga atau lebih keguguran berturut-turut yang tidak dapat dijelaskan ­dengan penyebab anatomi, genetik, atau hormonal dikecualikan.

Kriteria Laboratorium:

1. Antibodi anti-kardiolipin (IgG atau IgM) hadir dalam titer sedang atau tinggi pada dua atau lebih kesempatan, terpisah 6 minggu atau lebih, dan antibodi anti-betaj glikoprotein I terdeteksi oleh ELISA.
2. Antikoagulan lupus: Abnormalitas yang terdapat dalam plasma, pada dua kejadian atau lebih, selang waktu 6 minggu atau lebih, dan terdeteksi menurut Panduan Masyarakat Internasional tentang Trombosis dan Hemostasis

Subkomite Ilmiah Antikoagulan Lupus/antibodi yang bergantung pada fosfolipid.

sebuah. Demonstrasi tes koagulasi yang bergantung pada fosfolipid yang berkepanjangan (misalnya, waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT), waktu pembekuan kaolin, waktu racun Russell viper encer (DRVVT)

1. Kegagalan untuk memperbaiki waktu koagulasi yang lama dengan mencampurkan dengan plasma miskin trombosit yang normal.
2. Penambahan fosfolipid berlebih mempersingkat atau mengoreksi waktu koagulasi yang berkepanjangan.
3. Pengecualian koagulopati lain seperti yang ditunjukkan secara klinis. Misalnya, penghambat Faktor VIII

Fitur Klinis:

APS adalah gangguan heterogen dalam hal manifestasi klinis dan berbagai autoantibodi. Mirip dengan skenario SLE, ada pasien dengan APS ringan dan ada pasien dengan APS yang lebih parah dan berulang.

saya. Kulit:

Livido reticularis, trombofelebitis superfisial, purpura yang nyeri, dan perdarahan serpihan dapat terjadi.

1. Trombosis vena:

Trombosis vena dalam, sindrom Budd-Chiari, emboli paru, trombosis vena ginjal, dan trombosis vena retina dapat terjadi.

aku aku aku. Trombosis arteri:

Ulkus digital, gangren ekstremitas distal, kecelakaan pembuluh darah serebro, infark miokard, endokarditis Libman-Sacks, dan oklusi arteri retina dapat terjadi.

1. APS dan kehamilan:

APS meningkatkan morbiditas dan mortalitas ibu dan janin selama kehamilan. Pada pasien APS yang tidak diobati, kematian janin dapat melebihi 90 persen dan pengobatan mengurangi kematian janin hingga kurang dari 25 persen.

APS dikaitkan dengan infertilitas dan komplikasi kehamilan seperti aborsi spontan, prematuritas, keguguran berulang, dan hipertensi akibat kehamilan dengan risiko tinggi untuk kelahiran prematur, kelahiran prematur, dan insufisiensi uteroplasenta.

1. Gambaran klinis yang disebabkan oleh APS:

Gejala neurologis nontrombotik (seperti sakit kepala migrain, korea, kejang, mielitis transversal, sindrom Guillain-Barre, demensia), murmur jantung, vegetasi katup jantung, trombositopenia, anemia hemolitik, livido reticularis, insufisiensi adrenal yang tidak dapat dijelaskan, nekrosis avaskular tulang tanpa adanya faktor risiko lain, dan hipertensi pulmonal. Catastrophic APS adalah manifestasi serius dan seringkali fatal yang ditandai dengan infark organ multipel selama beberapa hari atau minggu.

Investigasi untuk APS diperlukan jika riwayat trombosis vena dalam, iskemia akut, infark miokard, atau kecelakaan serebrovaskular (terutama berulang) ada pada individu yang lebih muda atau tanpa adanya faktor risiko lainnya.

Studi Laboratorium:

saya. Antibodi anti-kardiolipin:

ELISA untuk antikardiolipin sekarang tersedia secara luas dan hasilnya dilaporkan dalam bentuk semikuantitatif seperti negatif, positif rendah, positif sedang, atau positif tinggi. Di sebagian besar laboratorium, orang normal memiliki antibodi IgG kurang dari 16 GPL (G = IgG; PL = fosfolipid) unit/ml dan antibodi IgM <5 unit MPL/ml. Kisaran positif rendah adalah 17 hingga 40 unit GPL dan nilai positif tinggi di atas 80 unit GPL. ELISA kardiolipin anti ­sensitif tetapi tidak spesifik untuk diagnosis APS. (Cardiolipin adalah antigen yang digunakan di sebagian besar tes serologis untuk sifilis; oleh karena itu, pasien dengan APS mungkin memiliki hasil tes positif palsu untuk sifilis.)

Dari ketiga badan anti kardiolipin (IgG, IgM, IgA) ­, IgG berkorelasi kuat dengan kejadian trombotik. Hasil antibodi anti-kardiolipin IgA terisolasi memiliki signifikansi klinis yang tidak pasti dan bukan diagnostik APS.

saya. Uji antibodi anti-betaj glikoprotein I dengan metode ELISA.

1. Tes untuk antikoagulan lupus (koagulasi yang bergantung pada fosfolipid yang berkepanjangan)

sebuah. APTT (waktu protrombin parsial teraktivasi)

1. Waktu pembekuan kaolin
2. Encerkan waktu racun Russell viper (DRWT)

Adanya antikoagulan lupus dipastikan dengan mencampur plasma miskin trombosit normal dengan plasma pasien; jika tidak ada koagulan anti lupus ­, campuran ini akan memperbaiki waktu pembekuan yang lama.

Penambahan kelebihan fosfolipid mempersingkat atau mengoreksi waktu koagulasi yang bergantung pada fosfolipid.

aku aku aku. Tes untuk SLE (ANAs, antibodi ddDNA, C3, C4, CH50).

1. Antibodi Anti Ro dan anti-La berhubungan dengan neonatal lupus erythematosis, termasuk blok jantung lengkap bawaan.
2. Hitung darah lengkap dapat menunjukkan anemia hemolitik dan/atau trombositopenia. Pada pasien dengan APS, anemia hemolitik dikaitkan dengan antibodi antikardiolipin IgM. Trombositopenia pada APS dikaitkan dengan risiko tinggi paradoks untuk trombosis; namun, jumlah trombosit <50.000 dapat menyebabkan perdarahan.
3. Biopsi kulit dan biopsi ginjal.
4. Studi pencitraan untuk trombosis:

(Misalnya, MRI untuk kecelakaan serebrovaskular, CT scan perut untuk sindrom Budd-Chiari, studi ultrasonografi Doppler untuk trombosis vena dalam.) Pada pasien dengan riwayat kebidanan yang buruk, bukti hipertensi akibat kehamilan, atau bukti hambatan pertumbuhan janin, ultrasonografi diperlukan setiap 3 sampai 4 minggu dimulai pada usia kehamilan 18 sampai 20 minggu. Pada pasien dengan APS tanpa komplikasi, ultrasonografi ­direkomendasikan pada usia kehamilan 30 sampai 32 minggu untuk mengevaluasi kecukupan uteroplasenta.

Perlakuan:

Pasien tanpa gejala tidak memerlukan pengobatan, atau membutuhkan aspirin dosis rendah. Pasien simtomatik harus diwarfarinisasi seumur hidup dengan INR 3 sampai 4. Jika kejadian trombotik berlanjut, aspirin dosis rendah harus ditambahkan. Plasmaferesis dapat dicoba, tetapi peningkatan antibodi dapat terjadi.

Dokter yang merawat dibiarkan ragu kepada siapa ­terapi antikoagulan berguna serta kapan harus memulai terapi antikoagulan. Pasien umumnya tidak diobati sampai setelah beberapa episode klinis yang signifikan telah terjadi. Karena tingkat kekambuhan yang tinggi, sebagian besar pasien tetap menggunakan terapi antikoagulan agresif tanpa batas waktu.

Wanita hamil dengan APS dianggap sebagai pasien kebidanan berisiko tinggi. Wanita dengan APS yang sedang mempertimbangkan untuk memulai kehamilan harus menyadari risiko yang terlibat sehingga mereka dapat membuat keputusan tentang konsepsi. Steroid dosis tinggi (> 60 mg setiap hari) digunakan untuk menekan antibodi anti-fosfolipid. Tapi, terapi steroid dosis tinggi dikaitkan dengan morbiditas ibu yang cukup besar, termasuk diabetes gestasional, hipertensi, dan sepsis. Aspirin dosis rendah telah digunakan secara luas untuk mengobati APS.

Alasan penggunaan aspirin adalah aspirin menghambat tromboksan, meningkatkan vasodilatasi ­, dan dengan demikian mengurangi risiko trombosis pada plasenta dan di tempat lain. Wanita dengan APS dan riwayat tromboemboli sebelumnya memerlukan heparin untuk tromboprofilaksis selama kehamilan. Heparin dengan berat molekul rendah memiliki kemudahan pemberian sekali sehari, rasio antitrombotik (alpha Xa) – antikoagulan (alpha Ila) yang lebih baik, dan penurunan risiko trombositopenia yang diinduksi heparin. Penggunaan warfarin selama kehamilan dikaitkan dengan tingginya insiden kematian janin, malformasi kongenital, dan kecacatan fisik. Tidak seperti heparin, warfarin melintasi plasenta dan berpotensi teratogenik.

Ketika ada peristiwa trombotik pada kehamilan indeks meskipun tromboprofilaksis heparin memadai atau pada pasien dengan trombosis serebrovaskular sebelumnya dan peristiwa serebral yang sedang berlangsung pada heparin, risiko kekambuhan cukup tinggi untuk mempertimbangkan pemberian warfarin antenatal. Osteoporosis yang diinduksi heparin terjadi pada 1 sampai 2 persen pasien. Selama periode postpartum, warfarin harus diganti dengan heparin untuk membatasi risiko osteoporosis dan patah tulang akibat heparin.

IVIg juga telah digunakan untuk mengobati APS. IVIg dapat memodulasi antibodi anti-fosfolipid dan mengurangi morbiditas kehamilan. Pada pasien SLE dengan APS sekunder, agen imunosupresif digunakan. Splenektomi dapat dipertimbangkan selama awal trimester kedua atau pada saat persalinan caesar pada pasien yang refrakter terhadap glukokortikoid.

Splenektomi direkomendasikan pada pasien dengan purpura trombositopenik idiopatik kronis. Namun, splenektomi dapat meningkatkan kecenderungan trombotik, jika jumlah trombosit meningkat sangat tinggi, sehingga splenektomi harus dipertimbangkan dengan hati-hati. Danazol mungkin juga bermanfaat.

Infertilitas:

Untuk sekitar 10 persen pasangan yang menjalani evaluasi infertilitas, tidak ada penyebab yang dapat diidentifikasi.

Penyebab kekebalan infertilitas:

saya. Penyakit autoimun pada testis dan ovarium

1. Antibodi anti sperma

Pada hewan peliharaan dan percobaan, penyakit autoimun pada testis dan ovarium menyebabkan infertilitas. Oleh karena itu ada kemungkinan bahwa penyakit autoimun pada testis dan ovarium juga dapat menyebabkan infertilitas pada manusia.

aku aku aku. Kompleks imun ditemukan di testis pria tidak subur.

1. Autoantibodi ovarium dan ooforitis idiopatik telah dilaporkan pada wanita dengan kegagalan ovarium prematur.

Antibodi antisperma:

Ada laporan yang bertentangan sehubungan dengan asosiasi antibodi anti-sperma yang bersirkulasi pada pria dan hasil kehamilan. Beberapa penelitian tidak menemukan, sementara penelitian lain menemukan hubungan yang signifikan antara antibodi anti-sperma yang terikat sperma dan infertilitas. Disarankan bahwa antibodi anti-sperma relatif, bukan penyebab absolut infertilitas.

Pada pria antibodi anti-sperma ditemukan dalam darah dan cairan limfatik (terutama IgG) dan dalam cairan mani (terutama IgA). Pada pria, antibodi antisperma dapat berkembang setelah gangguan traumatis atau inflamasi pada sawar darah-testis. Setelah vasektomi, 50 persen pria mengembangkan antibodi antisperma.

Ada sejumlah tes untuk mendeteksi antibodi anti-sperma, termasuk tes reaksi anti globulin campuran (MAR), tes immunobead (IBT), dan tes Sperma Mar, yang mendeteksi antibodi anti-sperma yang terikat pada sperma. Tes MAR mendeteksi antibodi anti-sperma IgG dan tes immunobead mendeteksi antibodi anti-sperma IgG, IgA, dan IgM.

Uji Immunobead untuk antibodi anti-sperma: Manik-manik poliakrilamida dilapisi dengan antibodi anti IgG dan anti IgA manusia. Sperma utuh, hidup, motil, tidak tetap dari individu dicampur dengan immunobeads dan diinkubasi. Antibodi anti-sperma yang terikat sperma mengikat antibodi IgG dan IgA anti-manusia yang dilapisi pada manik-manik.

Uji immunobead juga mengidentifikasi lokasi antibodi anti-sperma yang terikat sperma pada sperma. [Uji imunobead tidak langsung: serum (dari suami atau istri) atau cairan mani atau sekresi serviks dicampur dengan sperma donor dan imunobead dan diinkubasi. Pengikatan immunobeads ke sperma donor menunjukkan bahwa serum/cairan mani/cairan serviks memiliki antibodi anti-sperma.

Antibodi anti-sperma ditemukan dalam darah, cairan limfatik (terutama IgG), dan sekresi serviks (terutama IgA) wanita. Pada wanita, hubungan seks oral-genital dan inokulasi sperma melalui vagina dapat menyebabkan perkembangan antibodi anti-sperma. Antibodi anti-sperma ditemukan pada 1-2 persen wanita subur dan pada 10 hingga 20 persen wanita dengan ­infertilitas yang tidak dapat dijelaskan.

Mekanisme Penurunan Kesuburan oleh Antibodi Anti-sperma:

saya. Antibodi anti-sperma dapat mengikat sperma dan menggumpalkan sperma atau merusak motilitas sperma, sehingga kemampuan sperma untuk membuahi ovum dapat terpengaruh. Sperma yang diaglutinasi tidak dapat bermigrasi melalui serviks dan uterus.

1. Pengikatan antibodi anti-sperma pada sperma dapat menyebabkan aktivasi komplemen dan menghasilkan sitotoksisitas sperma yang dimediasi komplemen; tetapi plasma cairan mani mengandung penghambat langkah awal dan akhir kaskade komplemen dan dengan demikian sperma dapat dilindungi dari cedera yang dimediasi komplemen pada saluran reproduksi pria. Namun, jika terdapat komponen komplemen yang signifikan pada saluran kelamin wanita, cedera sperma yang dimediasi oleh komplemen dapat terjadi.

aku aku aku. Tes in vivo dan in vitro penetrasi sperma melalui lendir serviks menunjukkan bahwa penurunan penetrasi sperma melalui lendir serviks mungkin merupakan mekanisme penting dari gangguan antibodi anti-sperma dengan kesuburan.

1. Antibodi antisperma dapat mengganggu reaksi akrosom.
2. Antibodi anti-sperma dapat mengganggu interaksi sperma-zona pelusida.
3. Dalam banyak laporan, tingkat pembuahan secara signifikan lebih rendah dengan adanya antibodi yang terikat sperma, dibandingkan dengan indikasi lain untuk fertilisasi in vitro (IVF); namun, pada beberapa laporan lainnya, tidak ditemukan perbedaan yang signifikan. Sebagian besar penelitian menunjukkan bahwa antibodi anti-sperma yang terikat sperma tidak mengganggu peristiwa pasca pembuahan; tidak ada pengurangan pembelahan dan tingkat kehamilan yang dilaporkan secara umum dalam program IVF, di mana keberadaan antibodi anti-sperma yang terikat sperma dikaitkan dengan penurunan tingkat pembuahan.

Namun, penurunan yang signifikan pada tingkat pembelahan dan tingkat kehamilan dengan adanya antibodi anti-sperma yang terikat sperma telah dilaporkan dalam penelitian lain. Data dari injeksi sperma intracyto-plasmatic (ICSI) menunjukkan bahwa antibodi anti-sperma tidak terkait dengan pengurangan tingkat pembelahan dan pembuahan.

1. Embrio berbagi epitop dengan antigen sperma. Oleh karena itu, antibodi anti-sperma yang terjadi pada wanita dapat berinteraksi dengan antigen embrionik dan berdampak buruk pada perkembangan embrio, setidaknya secara teoritis.

Adanya antibodi antisperma pada pria atau wanita bukanlah penyebab mutlak infertilitas. Alih-alih, respons kekebalan terhadap sperma bersifat bertahap; yaitu, jika tanggapan kekebalan terhadap sperma lebih besar kemungkinan infertilitas lebih; dan jika respon imun terhadap sperma lebih sedikit, kemungkinan infertilitas lebih sedikit.

Perlakuan:

Berbagai modalitas pengobatan digunakan untuk mengobati pria dan wanita infertil yang memiliki antibodi anti-sperma (memproses semen atau mencuci sperma, inseminasi intrauterin, terapi kortikosteroid, fertilisasi in vitro, dan transfer gamet intrafallopian).

Terapi kortikosteroid untuk pria dengan antibodi anti-sperma:

Alasan pemberian terapi kortikosteroid pada pria dengan infertilitas yang berhubungan dengan antibodi antisperma adalah untuk mengurangi produksi antibodi antisperma, sehingga sebagian sperma bebas antibodi dapat menyebabkan pembuahan. Baik pengobatan dosis rendah jangka panjang (misalnya prednisolon, 5 mg tiga kali sehari selama minimal 6 bulan) atau metilprednisolon dosis tinggi intermiten (90 mg/hari selama 7 hari) telah banyak digunakan.

Sayangnya sebagian besar penelitian tidak memiliki protokol plasebo. Dalam double-blind, studi terkontrol plasebo intermiten dosis tinggi methylpredni ­solone tidak menghasilkan efek yang menguntungkan dibandingkan plasebo pada kesuburan pria selanjutnya. Dalam percobaan crossover buta ganda, prednisolon 20 mg dua kali sehari pada hari 1 -10 dari siklus menstruasi pasangan wanita, diikuti oleh 5 mg pada hari 11 dan 12 (regimen siklus dosis tinggi intermiten) dikaitkan dengan tingkat kehamilan kumulatif sebesar 31 persen selama 9 bulan, yang secara signifikan lebih tinggi dari tingkat 9,5 persen untuk plasebo.’

Sayangnya, dengan desain penelitian yang sama dan pengobatan yang sama, tidak ada kehamilan yang tercapai selama 3 bulan pada laporan berikutnya. Dalam kedua penelitian, titer antibodi anti-sperma yang bersirkulasi tidak dimodifikasi secara signifikan oleh pengobatan steroid, sementara penurunan titer antibodi yang signifikan dalam plasma mani ditemukan pada yang pertama. Oleh karena itu, khasiat pengobatan kortikosteroid untuk pria belum terbukti efektif.

Inseminasi intrauterin, fertilisasi in vitro dan transfer embrio, dan injeksi sperma intrasitoplasma:

Salah satu efek antibodi anti-sperma adalah gangguan penetrasi lendir serviks oleh sperma yang dilapisi antibodi. Oleh karena itu, inseminasi intrauterin (lUI) telah banyak digunakan untuk pengobatan infertilitas pria. Namun, hasil LUI yang dilaporkan bertentangan.

Analisis data yang dilaporkan menunjukkan bahwa IUI merupakan pengobatan yang efektif untuk imunisasi sperma rendah atau sedang, terutama jika dikombinasikan dengan pengobatan kortikosteroid dan siklus superovulasi; tetapi efektivitas dalam kasus autoimunisasi sperma tingkat tinggi masih kontroversial.

Banyak laporan menunjukkan bahwa tingkat pembuahan dengan pembuahan in vitro dan transfer embrio (IVF-ET) secara signifikan lebih rendah dengan adanya antibodi yang terikat sperma dibandingkan dengan indikasi lain untuk IVF-ET. Tingkat pembuahan dengan injeksi sperma intracytoplasmic (ICSI) serupa atau bahkan lebih tinggi pada mereka yang memiliki antibodi anti-sperma yang terikat sperma dibandingkan dengan kondisi lainnya.

Imunokontrasepsi:

Antibodi antisperma secara alami terjadi pada pria dan antibodi antisperma diinduksi pada pria setelah vasektomi. Antibodi anti-sperma pada pria bertahan selama bertahun-tahun tanpa komplikasi fisiologis, namun dapat menyebabkan penurunan kesuburan.

Oleh karena itu diperkirakan bahwa imunisasi pria dan wanita dengan antigen sperma mungkin sama tanpa efek samping dan dapat menyebabkan penurunan kesuburan. Penelitian saat ini bertujuan untuk mengidentifikasi antigen sperma, yang dengan imunisasi pria dan wanita dapat mencegah pembuahan.

Keguguran Berulang:

Ada berbagai alasan keguguran termasuk kelainan anatomi, kelainan kromosom, infeksi, rendahnya tingkat progesteron, dan mekanisme kekebalan tubuh. Beberapa wanita mungkin memiliki banyak alasan untuk keguguran.

Antibodi anti fosfolipid (autoimun), ­antibodi antitiroid tiroid (autoimun), antibodi antinuklear (autoimun), sel pembunuh alami (autoimun), dan kurangnya antibodi penghambat (alloimmune) diyakini terlibat dalam mekanisme imunologi keguguran.

Antibodi anti fosfolipid diperkirakan berinteraksi dengan molekul adhesi trombogenik pada endotelium, yang menyebabkan trombosis dan infark plasenta yang mengakibatkan insufisiensi plasenta dan keguguran. Antibodi anti fosfolipid meningkatkan morbiditas dan mortalitas janin. Pada pasien yang tidak diobati, kematian janin dapat melebihi 90 persen pada pasien dengan APS.

Tingkat keguguran pada wanita dengan SLE jauh lebih tinggi daripada populasi umum. Adanya antibodi anti tiroid peroksidase dan antibodi anti tiroglobulin meningkat secara nyata pada wanita yang mengalami kegagalan reproduksi, terutama pada trimester pertama kehamilan. Namun, peran patofisiologi, jika ada, dari autoantibodi ini dalam keguguran tidak diketahui.

Sebuah kelas khusus sel NK (CD3-, CD16-, CD56+) dalam plasenta dipercaya menurunkan respon imun ibu secara lokal pada antarmuka ibu/plasenta; dan akibatnya membantu dalam kehamilan normal. Kelas lain dari sel NK (CD3-, CD16+, dan CD56+) diyakini bersifat sitotoksik terhadap trofoblas plasenta. Wanita dengan sel CD3-, CD16-I-, CD56+ NK lebih dari 20 persen diyakini berisiko keguguran. Wanita dengan peningkatan sel NK CD3-, CD16+, CD56+ dilaporkan mendapat manfaat dari terapi IVIg.

HLA-DP, HLA-DQ, dan HLA-DR adalah antigen MHC kelas II yang terdapat pada permukaan sel, terutama leukosit. Setiap molekul HLA terdiri dari satu rantai 3 dan satu rantai P. Dilaporkan bahwa ketika ibu dan janin memiliki fenotipe DQβ dan/atau DQβ yang sama, kemungkinan keguguran lebih besar.

Sekitar 50 persen wanita memiliki evaluasi normal dan tidak ada penyebab yang dapat dipastikan untuk keguguran berulang. Disarankan bahwa keguguran mungkin terkait dengan homozigositas HLA antara pasangan. Jika pasangan pria memiliki antigen HLA yang berbeda dari pasangan wanita, wanita menghasilkan antibodi terhadap antigen HLA pasangan pria.

Antibodi anti-HLA ibu ini disebut ‘antibodi penghambat’. Diperkirakan bahwa antibodi penghambat bertindak sebagai imunosupresan dan diperlukan untuk kehamilan normal. (Namun, belum ada penelitian yang menunjukkan bahwa antibodi penghambat sangat penting untuk keberhasilan kehamilan.) Sesuai konsep ini, jika pasangan pria dan wanita memiliki antigen HLA yang serupa (yaitu antigen HLA homozigot), antibodi penghambat tidak diproduksi oleh perempuan dan akibatnya, mungkin ada keguguran berulang.

Berdasarkan konsep ini, leukosit paternal ditransfusikan ke wanita, sehingga kemungkinan pengembangan antibodi pemblokiran terhadap antigen HLA, yang tidak dimiliki oleh pasangan meningkat. Konsep ini didasarkan pada pengamatan bahwa transplantasi ginjal tampaknya bertahan lebih lama dan kurang rentan terhadap penolakan jika pasien menerima transfusi sel darah putih dari donor yang diusulkan sebelum transplantasi ginjal.

Namun, analisis meta dari empat percobaan acak terkontrol yang tepat menemukan bahwa tingkat keberhasilan transfusi WBC paternal adalah 48 persen, sedangkan 60 persen dari kontrol yang tidak diobati mencapai kehamilan. Oleh karena itu, transfusi sel darah putih dari pihak ayah mungkin bermanfaat bagi beberapa wanita dengan keguguran berulang; tetapi tes laboratorium saat ini tidak dapat mengidentifikasi wanita mana yang akan mendapat manfaat dari transfusi sel darah putih dari pihak ayah. Satu juga harus menyadari komplikasi serius yang terkait dengan transfusi WBC paternal, seperti reaksi graft-versus host dan isoimunisasi golongan darah ibu.

Terapi kortikosteroid dapat menyebabkan komplikasi yang berat ­, seperti avascular necrosis femur. Percobaan acak terkontrol skala besar diperlukan untuk mendukung penggunaan kortikosteroid pada pasien dengan antibodi anti-sperma.

Suplementasi Progesteron untuk Meningkatkan Hasil Kehamilan:

Sekarang disarankan bahwa untuk kehamilan normal, sistem imun ibu harus menginduksi respon imun _TH 2 pada antarmuka janin ibu. ( Respon imun _TH 2 mungkin kurang berbahaya bagi trofoblas, sedangkan respons imun _TH 1 dapat merusak trofoblas.)

Progesteron secara empiris digunakan untuk meningkatkan kehamilan pada wanita dengan keguguran berulang, meskipun mekanisme kerja progesteron dalam meningkatkan kehamilan tidak diketahui. Baru-baru ini, progesteron ­telah terbukti memiliki peran penting dalam pengaturan produksi sitokin. Progesteron menghambat respons tipe _TH 1 dan meningkatkan respons _TH 2 sel efektor imun yang diperoleh dari hewan yang tidak bunting.

Oleh karena itu, suplemen progesteron untuk wanita dengan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan dapat meningkatkan respon _TH 1 pada antarmuka ibu-janin dan mencegah keguguran. Namun, tidak ada metode untuk mengidentifikasi wanita yang mungkin mendapat manfaat dari terapi suplemen progesteron.