Toleransi Diri Sistem Kekebalan Tubuh: Induksi pada Limfosit-T dan Limfosit-B!
Fungsi utama dari sistem kekebalan tubuh adalah untuk mendeteksi dan menghancurkan agen asing yang masuk ke dalam inang. Umumnya, limfosit mengenali molekul peptida pada agen asing sebagai antigen.
Limfosit mengenali peptida antigen asing melalui struktur tiga dimensi peptida antigen. Namun, sel-sel jaringan inang juga terdiri dari peptida. Oleh karena itu limfosit dapat mengenali peptida selnya sendiri sebagai antigen asing dan meningkatkan respons imun terhadap peptida sendiri, yang mengarah ke penghancuran sel inang.
Autoimunitas adalah istilah yang digunakan untuk menunjukkan perkembangan respon imun terhadap self-antigen (auto berarti ‘diri sendiri’). Reaksi autoimun seperti itu terhadap peptida inang harus dihindari. Oleh karena itu harus ada suatu mekanisme/mekanisme dimana sistem imun dapat membedakan self peptide dan non self peptide (asing) sehingga reaksi imun hanya ditujukan terhadap non self peptide sedangkan tidak ada reaksi terhadap self peptide. Fenomena non-reaktivitas imunologi terhadap self-antigen disebut sebagai self-tolerance.
Paul Ehrlich menyadari bahwa sistem kekebalan dapat menyerang jaringannya sendiri. Dia menciptakan istilah ‘horror autotoxicus’ untuk menggambarkan kondisi, di mana jaringan diri diserang oleh sistem kekebalan tubuh. Selama tahun 1960-an diyakini bahwa limfosit yang mampu menyerang antigen sendiri (disebut sebagai limfosit reaktif sendiri atau limfosit reaktif otomatis) dihancurkan selama perkembangan limfosit di timus dan setiap kegagalan dalam menghilangkan limfosit yang reaktif sendiri tersebut dapat menyebabkan ‘autoimunitas’. ‘.
Belakangan, keberadaan limfosit reaktif mandiri yang matang pada individu sehat diamati; dan terlepas dari adanya limfosit yang bereaksi sendiri, individu tersebut tampaknya sehat dan tidak mengembangkan autoimunitas.
Temuan ini mengarah pada dugaan bahwa semua limfosit self-reaktif tidak dihancurkan selama perkembangan limfosit di timus dan beberapa limfosit self-reaktif lolos dari penghancuran di timus. Jika demikian, bagaimana menjelaskan keberadaan limfosit yang reaktif sendiri pada orang sehat?
Disarankan bahwa limfosit self-reaktif pada individu sehat dibungkam (dikenal sebagai alergi) atau ditekan oleh beberapa mekanisme, sehingga autoimunitas tidak berkembang. Jika alergi atau supresi limfosit self-reaktif pecah, limfosit self-reaktif menyerang jaringannya sendiri dan mengakibatkan autoimunitas.
Limfosit T diproduksi dari sel induk pleuripotensial di sumsum tulang dan kemudian berkembang di timus.
sebuah†”
Saat sel T berkembang di timus, terjadi penataan ulang acak gen reseptor sel T (TCR) di sel T. Penataan ulang gen TCR menghasilkan pembentukan TCR berbeda yang mampu berikatan dengan peptida antigen berbeda. Karena penataan ulang gen TCR secara acak, diproduksi TCR yang mampu berikatan dengan peptida asing serta peptida sendiri (yaitu antigen sendiri).
sebuah†”
Selanjutnya, sel T yang memiliki TCR untuk antigen asing dibiarkan berkembang lebih lanjut sebagai sel T matang; sedangkan limfosit T yang memiliki TCR terhadap self-antigen dieliminasi, sehingga tidak ada respon imun terhadap self-antigen. Limfosit yang mampu bereaksi dengan self-antigen dihapus secara klonal.
Tetapi mekanisme pasti di balik penghapusan klon tidak diketahui. Setiap kelainan dalam pembentukan dan pemeliharaan toleransi diri telah dianggap bertanggung jawab atas autoimunitas.
Di antara sel imun, hanya sel T dan sel B yang membawa reseptor antigen. Respon imun terhadap antigen dimulai setelah pengenalan antigen oleh reseptor sel T (TCR) dan reseptor sel B (imunoglobulin permukaan). Karenanya induksi toleransi terjadi pada tingkat sel T dan sel B.
Induksi Toleransi Diri pada Limfosit T:
Toleransi imunologi mengacu pada keadaan tidak responsif yang spesifik untuk antigen tertentu (yaitu respon imun tidak berkembang melawan antigen spesifik sehingga sel-sel pembawa antigen ini tidak hancur). Toleransi spesifik antigen. Toleransi terhadap antigen diinduksi oleh paparan limfosit sebelumnya terhadap antigen tersebut. Aspek toleransi yang paling penting adalah toleransi diri, dan ini mencegah sistem kekebalan untuk meningkatkan serangan kekebalan terhadap dirinya sendiri.
Banyak percobaan telah menunjukkan bahwa sel T yang belum matang dan sel T yang matang berbeda dalam tanggapannya terhadap pengikatan antigen.
saya. Ketika antigen berikatan dengan sel T yang belum matang, sel T yang belum matang akan dihapus atau diberi energi; dan akibatnya, tidak terjadi respon imun terhadap antigen (yaitu toleransi terhadap antigen telah berkembang).
- Sebaliknya, ketika antigen berikatan dengan sel T matang, sel T matang diaktifkan melawan antigen; dan akibatnya, respon imun diinduksi terhadap antigen.
Limfosit T dapat dibuat toleran terhadap self-antigen baik di timus atau setelah kepergian sel T dari timus ke perifer. Induksi toleransi diri sel T yang sedang berkembang di timus disebut induksi toleransi pusat pada limfosit T. Induksi toleransi limfosit T dewasa di perifer disebut induksi toleransi limfosit T perifer.
Induksi Toleransi Sentral pada Limfosit T:
Sel T mengenali peptida antigen melalui reseptor sel T (TCR) pada permukaan sel T. Semua molekul TCR pada permukaan sel T tunggal memiliki spesifisitas antigen tunggal (yaitu semua TCR pada sel T tunggal berikatan dengan satu jenis antigen).
Penataan ulang genetik gen TCR terjadi selama perkembangan sel T. Penataan ulang genetik gen TCR menghasilkan pembentukan sel T yang mengandung TCR berbeda. Bayangkan ada 100.000 antigen berbeda di lingkungan. Tuan rumah harus menghasilkan setidaknya 1.00.000 sel T, setiap sel T memiliki TCR yang berbeda untuk menangani 1.00.000 antigen di lingkungan. Jika inang tidak menghasilkan TCR yang dapat mengenali antigen asing tertentu, inang tidak dapat menginduksi respons imun terhadap antigen tersebut.
Akibatnya, saat antigen asing masuk, inang rusak atau hancur. Sistem kekebalan mengantisipasi bahwa segala bentuk antigen peptida dapat masuk ke dalam inang. Oleh karena itu, sistem kekebalan menghasilkan setiap kemungkinan bentuk TCR sehingga antigen asing apa pun dapat diidentifikasi dan dihilangkan. Perlu dicatat bahwa TCR yang mampu mengenali antigen asing diproduksi bahkan sebelum masuknya antigen ke inang. Bukankah ini luar biasa!
Bagaimana mungkin menghasilkan sejumlah besar TCR dari satu gen TCR?
Penataan ulang genetik gen TCR adalah mekanisme yang menghasilkan sejumlah besar TCR. Penataan ulang genetik gen TCR adalah proses acak. Dengan mengubah urutan asam amino TCR yang berbeda diproduksi. Orang dapat dengan mudah membayangkan bahwa proses penataan ulang gen yang acak seperti itu juga dapat menghasilkan pembentukan TCR, yang juga dapat bereaksi dengan peptida antigen sendiri! (yaitu, sel T self-reaktif diproduksi selama perkembangan sel T). Tetapi sel T yang reaktif sendiri merugikan tuan rumah dan dapat menyebabkan perkembangan autoimunitas.
Bagaimana masalah TCR yang reaktif sendiri diselesaikan?
Penataan ulang genetik gen TCR adalah proses luar biasa yang tanpanya inang tidak dapat menghasilkan bentuk TCR yang sangat besar untuk mengenali antigen asing yang tak terhitung jumlahnya di lingkungan. Namun, penataan ulang genetik yang sama menghasilkan pembentukan TCR yang berpotensi mampu bereaksi dengan antigen sendiri. Sungguh menakjubkan bahwa sistem kekebalan memiliki cara tertentu untuk menghancurkan sel T yang membawa TCR reaktif sendiri atau mencegah sel T yang membawa TCR reaktif sendiri bertindak melawan antigen sendiri.
Meskipun seluruh mekanisme tidak diketahui, ada banyak bukti yang menunjukkan adanya dua mekanisme:
- Penghapusan klonal limfosit T self-reactive (mampu bereaksi sendiri) di timus.
- Alergi klonal perifer dari limfosit T yang bereaksi sendiri.
Penghapusan Klon Limfosit T:
Meskipun sel T diproduksi di sumsum tulang, perkembangan dan pematangan sel T terjadi di timus. Dipercayai bahwa selama perkembangan di timus, sel T yang reaktif sendiri dihilangkan. Sel T berasal dari sel induk di sumsum tulang.
Sel T awal yang belum matang di sumsum tulang tidak mengekspresikan penanda sel T atau reseptor sel T. Dari sumsum tulang, melalui sirkulasi darah mereka mencapai timus dan mengalami perkembangan lebih lanjut di timus. Selama perkembangannya di timus, penataan ulang gen TCR terjadi di sel T. TCR dibentuk melalui aksi rekombinase. Segmen gen variabel (V), keragaman (D), dan bergabung dengan Q) disusun ulang dan setelah penghapusan urutan non-coding mereka terhubung ke segmen gen wilayah konstan (C). Diperkirakan bahwa 10 10 -10 15 kemungkinan rekombinasi gen TCR dapat terjadi. (Dapat dibayangkan bahwa penataan ulang seperti itu dapat menghasilkan pembentukan TCR yang mampu bergabung dengan antigen asing dan juga dengan antigen sendiri.)
Selanjutnya, dua proses seleksi yang disebut seleksi positif dan seleksi negatif sel T terjadi di timus. Sel T dengan afinitas untuk molekul self-MHC dibiarkan bertahan sementara sel T lain, yang tidak memiliki TCR untuk mengenali self-MHC, dihilangkan. Proses seleksi ini disebut seleksi positif sel T.
sebuah†”
Beberapa sel T yang terseleksi secara positif mungkin memiliki TCR yang mampu bergabung dengan peptida sendiri dan sel T yang lain mungkin memiliki TCR, yang dapat berikatan dengan peptida non-diri. Di dalam timus, sel T yang sedang berkembang dipercaya berhubungan dengan semua self-antigen inang. Sel T yang TCR-nya berikatan dengan self-antigen dieliminasi melalui proses yang disebut seleksi negatif. Mekanisme ini menghasilkan penghapusan sel T yang TCR-nya bereaksi dengan self-antigen dan dikenal sebagai penghapusan klonal.
sebuah†”
Sedangkan, sel T yang TCR-nya tidak berikatan dengan self-antigen dibiarkan menjadi dewasa lebih lanjut. Akhirnya, sel T yang TCR-nya dapat berikatan dengan molekul self-MHC dan antigen asing (tetapi bukan self-antigen) keluar dari timus sebagai sel T matur.
Namun ada banyak pertanyaan yang belum terjawab sehubungan dengan peristiwa yang dijelaskan di atas:
sebuah. Tidak jelas bagaimana semua sel T yang reaktif sendiri dapat dihilangkan di timus.
- Sinyal biokimia yang bertanggung jawab untuk pemilihan timus sel T belum sepenuhnya dipahami.
- Timus mengalami involusi setelah pubertas. Tidak diketahui di mana dan bagaimana seleksi dan perkembangan sel T terjadi setelah pubertas. Mungkin saja jaringan limfoid lain dapat memainkan peran timus setelah pubertas.
Induksi Toleransi Perifer pada Limfosit T:
Banyak sel T dewasa yang TCR-nya mampu berikatan dengan antigen sendiri telah terdeteksi pada individu normal yang tidak menunjukkan reaksi autoimun yang jelas. Oleh karena itu disarankan agar semua sel T dengan TCR self-reactive tidak dihilangkan selama perkembangan sel T di timus.
Maka orang harus menjelaskan mengapa autoimunitas tidak terjadi meskipun adanya limfosit yang reaktif sendiri. Meskipun sel T yang reaktif sendiri ada pada individu normal, fungsi sel T yang reaktif sendiri diyakini dicegah oleh beberapa mekanisme, sehingga sel T yang reaktif sendiri tidak bertindak melawan antigen sendiri. Sebagai contoh: Sel T self-reaktif dewasa dapat dibuat non- fungsional (yaitu dicegah dari pengaktifan terhadap antigen-diri). Mekanisme yang berbeda telah diusulkan untuk menjelaskan keberadaan sel T yang reaktif sendiri tanpa adanya autoimunitas.
Alergi klonal sel T adalah salah satu mekanisme yang diusulkan dimana sel T matang dibuat toleran terhadap diri sendiri (yaitu sel T tidak bertindak melawan antigen sendiri). Dua sinyal diperlukan untuk mengaktifkan sel T matang. Sinyal pertama melalui pengikatan kompleks self-MHC-antigen peptide spesifik pada APC ke TCR pada sel T.
Sinyal kostimulatori kedua berasal dari interaksi molekul kostimulatori pada permukaan sel T dan permukaan APC. Interaksi molekul CD28 (pada sel T) dengan molekul B7 (pada APC) bertindak sebagai sinyal kostimulatori kedua untuk aktivasi sel T. Sinyal kostimulatori kedua diperlukan untuk produksi IL-2 oleh sel T dan IL-2 pada gilirannya sangat penting untuk aktivasi sel T lebih lanjut.
Sel T self-reactive berikatan dengan self-antigen spesifiknya; tetapi sinyal stimulasi CO kedua tidak diberikan ke sel T yang reaktif sendiri; akibatnya, sel T yang reaktif sendiri tidak diaktifkan, melainkan sel T menjadi berenergi. Sel T yang mengalami alergi bertahan tetapi tidak dapat berproliferasi ketika terpapar kembali dengan antigennya. {Dengan tidak adanya sinyal kostimulatori kedua, IL-2 tidak diproduksi (atau IL-2 hanya diproduksi dalam jumlah minimal) dan akibatnya, sel T tidak diaktifkan.)
Induksi Toleransi Diri pada Limfosit B:
Terdapat bukti terjadinya delesi klonal dan anergi klonal pada sel B, sehingga respon autoimun tidak diinduksi oleh sel B.
Induksi toleransi sentral pada limfosit B:
Sumsum tulang mungkin merupakan tempat induksi toleransi sentral dalam sel B. Selama tahap awal perkembangan sel B di sumsum tulang, interaksi reseptor antigen sel B (IgM permukaan pada sel B) dengan antigen sendiri dapat menyebabkan kematian sel B atau alergi sel B.
Induksi Toleransi Perifer pada Limfosit B:
Sel B dewasa membutuhkan bantuan sel T sebagai sinyal kostimulatori untuk memproduksi antibodi. Dengan tidak adanya bantuan dari sel T, sel B tidak dapat diaktifkan untuk memproduksi antibodi. Sebelumnya dijelaskan bahwa sel T yang reaktif sendiri dapat dihapus atau diberi energi. Jika sel T yang bereaksi sendiri dihapus atau diberi energi, bantuan sel T tidak tersedia untuk sel B; dan akibatnya, sel B self-reactive tidak dapat diaktifkan melawan self-antigen. Oleh karena itu, penghapusan sel T yang reaktif sendiri atau anergi cukup untuk mencegah sel B yang reaktif sendiri memproduksi antibodi terhadap antigen diri.
