Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria : Gambaran Klinis, Studi Laboratorium dan Perawatan

Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria : Gambaran Klinis, Studi Laboratorium dan Pengobatan!

PNH adalah kelainan sel induk klonal yang didapat yang ­ditandai dengan produksi eritrosit, granulosit, dan trombosit yang abnormal.

Defek pada eritrosit membuat mereka lebih rentan terhadap hemolisis intravaskular termediasi komplemen. Hasil hemolisis di hemoglobinuria yang bermanifestasi sebagai urin berwarna gelap di pagi hari. Istilah ‘noktural’ mengacu pada keyakinan bahwa hemolisis dipicu oleh asidosis selama tidur, yang mengaktifkan protein komplemen untuk menghemolisis sel darah merah abnormal; namun, konsep ini telah dibantah; hemolisis terjadi sepanjang hari dan sebenarnya hemolisis tidak paroksismal; tetapi urine yang dipekatkan semalaman menghasilkan perubahan warna yang drastis.

PNH terdiri dari tiga serangkai anemia hemolitik, pansitopenia, dan trombosis.

Pasien dengan PNH mungkin memiliki presentasi klinis yang berbeda:

1. Pasien PNH dapat mengalami anemia hemolitik karena kerentanan abnormal membran sel darah merah terhadap aktivitas hemolitik komplemen.
2. Pasien PNH mungkin datang dengan trombosis pada pembuluh (seperti pembuluh hepatik, perut, serebral, dan sub-kulit).
3. Pasien PNH dapat mengalami defisiensi hematopoiesis yang mungkin ringan atau berat, seperti pansitopenia pada keadaan anemia aplastik (pasien PNH mungkin memiliki peluang 10 hingga 20 persen untuk mengalami anemia aplastik, sedangkan 5 persen pasien dengan anemia aplastik akhirnya berkembang menjadi PNH. Sifat hubungan antara kedua penyakit ini tidak diketahui). Cacat pada PNH tampaknya merupakan mutasi genetik yang menyebabkan ketidakmampuan mensintesis jangkar glikosilfosfatidilinositol (GPI).

Jangkar GPI mengikat sejumlah molekul protein ke permukaan membran eksternal, termasuk protein permukaan pengatur komplemen [decay-activating factor (DAF) atau CD55, faktor restriksi homolog (HRF) atau protein pengikat C8, dan inhibitor membran dari lisis reaktif (MIRL) atau CD59].

Protein ini pada permukaan sel berinteraksi dengan protein komplemen, khususnya C3b dan C4b dan memisahkan kompleks konvertase dari jalur klasik dan alternatif; dengan demikian, aktivasi komplemen lebih lanjut dan efek aktivasi komplemen (yaitu, lisis sel melalui kompleks serangan membran C5b-C9) dihentikan.

DAF biasanya mengganggu kompleks enzim baik dari jalur klasik maupun jalur alternatif yang mengaktifkan C3. CD59 menghambat konversi C9 oleh C5b-C8 menjadi kompleks polimer yang mampu menembus membran sel.

Terlepas dari protein pengatur komplemen yang disebutkan di atas, protein berikut juga berkurang atau tidak ada pada membran sel pasien dengan PNH.

saya. CD58 (antigen fungsi leukosit 3)

1. CD14 (reseptor protein pengikat endotoksin)

aku aku aku. CD24

1. CD16a (reseptor Fey).

PNH adalah penyakit klonal yang didapat karena mutasi somatik gen yang tidak aktif pada kromosom X dalam satu sel punca abnormal. Gen yang bertanggung jawab untuk PNH ada pada kromosom X dan ditunjuk sebagai phosphatidyl inositol glycan A atau PIG-A. Lebih dari 120 mutasi gen PIG-A telah dijelaskan.

Gen yang terpengaruh penting untuk biosintesis jangkar GPI. Tidak adanya sebagian atau seluruhnya dari jangkar GPI menghasilkan tingkat rendah atau tidak adanya protein ini pada permukaan luar membran sel. Sampai saat ini, sekitar 20 protein ditemukan hilang pada permukaan sel darah merah pasien dengan PNH.

Pada pasien dengan PNH, terdapat klon sel punca normal dan klon sel punca abnormal. Proporsi sel induk klon normal dan abnormal bervariasi di antara pasien dan dari waktu ke waktu pada pasien yang sama.

Oleh karena itu, saat ini PNH didefinisikan sebagai hilangnya sebagian atau seluruh protein GPI-Linked pada populasi sel sistem hematopoietik. Selain sel darah merah, trombosit juga kekurangan protein di permukaannya. Namun, waktu hidup trombosit tidak terpengaruh.

Tidak adanya CD59 pada trombosit menyebabkan eksternalisasi fosfatidilserin, tempat kompleks protrombinase dan dengan demikian meningkatkan kecenderungan trombosis. Aktivasi komplemen secara tidak langsung dapat merangsang agregasi platelet dan hiperkoagulabilitas yang dapat menjelaskan kecenderungan trombosis yang terlihat pada PNH.

Selain sel darah merah dan trombosit, sel darah putih juga kekurangan protein ini pada permukaan membrannya.

Mosaik fenotipik pada PNH:

Atas dasar uji in vitro untuk lisis sel darah merah yang dimediasi komplemen, yang mengukur sensitivitas sel darah merah untuk melengkapi, tiga fenotipe eritrosit PNH dapat diidentifikasi.

saya. PNH I ditandai dengan sensitivitas sel darah merah yang normal atau mendekati normal terhadap komplemen.

1. PNH II memiliki sensitivitas sedang, sekitar 3 sampai 5 kali lebih rentan daripada sel darah merah normal.

aku aku aku. PNH III ditandai dengan 15 hingga 25 kali lebih rentan terhadap lisis sel darah merah yang dimediasi komplemen.

Di antara pasien dengan PNH, proporsi sel yang sensitif terhadap komplemen dan tidak sensitif terhadap komplemen sangat bervariasi. Intensitas hemolisis pada pasien PNH berhubungan dengan jumlah populasi PNH.

1. Pada pasien yang memiliki kurang dari 20 persen eritrosit PNH III, hemoglobulinemia ringan atau tidak terdeteksi.
2. Dengan 20 sampai 50 persen populasi eritrosit PNH III, episode hemoglobinuria berat cenderung terjadi.
3. Hemoglobinuria konstan dikaitkan dengan > 50 persen sel darah merah PNH III.

PNH bukanlah anemia hemolitik yang dimediasi kekebalan yang muncul karena autoantibodi. Sebaliknya, kegagalan untuk mengatur jalur alternatif aktivasi komplemen pada sel darah merah bertanggung jawab atas hemolisis pada PNH. Jalur alternatif berada dalam keadaan aktivasi tingkat rendah yang berkelanjutan.

Sel darah merah normal memiliki molekul pengatur komplemen permukaan sel yang menghambat aktivasi komplemen dan mencegah hemolisis. Sebaliknya, sel darah merah PNH kekurangan dua molekul pengatur membran komplemen penting (DAF dan MIRL) dan akibatnya menyerah pada kompleks serangan membran ­(C5b-C9) yang terbentuk selama aktivasi komplemen dan mengakibatkan hemolisis. Waktu paruh sel darah merah PNH yang peka komplemen hanya sekitar 6 hari.

Dari dua protein pengatur komplemen, MIRL lebih penting daripada DAF dalam melindungi sel darah merah dari lisis yang dimediasi komplemen. PNH adalah penyakit langka. Kedua jenis kelamin sama-sama terpengaruh dan tidak ada kejadian familial. Penyakit ini dapat terjadi pada semua usia dan lebih sering terjadi pada orang dewasa muda.

PNH adalah penyakit kronis dengan kelangsungan hidup rata-rata sekitar 10,3 tahun. Morbiditas tergantung pada tingkat keparahan berbagai aspek penyakit, hemolisis, kegagalan sumsum tulang, dan trombosis. Penyebab utama kematian pasien PNH adalah trombosis vena yang diikuti komplikasi kegagalan sumsum tulang. Remisi jangka panjang spontan atau transformasi leukemia dari klon PNH telah dilaporkan.

Fitur Klinis:

Pasien dengan PNH dapat datang dengan salah satu dari ketiga sindrom tersebut.

1. Pasien mungkin mengalami anemia hemolitik intravaskular dan urin berwarna cola gelap. Gambaran klasik dari PNH adalah urin berwarna gelap pada malam hari dengan pembersihan sebagian pada siang hari. Serangan hemolisis dapat dimulai dengan infeksi, pembedahan, transfusi darah lengkap, injeksi pewarna kontras, atau bahkan olahraga berat.
2. Trombosis vena:

Trombosis vena hepatik menyebabkan sindrom Budd-Chiari, yang muncul sebagai penyakit kuning yang tiba-tiba dan parah, nyeri perut, hati yang membesar dengan cepat, dan akumulasi cairan asketis. Sindrom Budd-Chiari dapat menyebabkan kolaps pembuluh darah dan kematian atau bisa lambat dan berbahaya menyebabkan gagal hati.

Trombosis vena perut dapat muncul dengan nyeri perut dan dapat menyebabkan infark usus. Trombosis vena limpa dapat menyebabkan splenomegali. Trombosis vena serebral: Vena sagital biasanya mengalami trombosis yang menimbulkan papilledema dan pseudotumor cerebri. Trombosis vena dermal dapat menyebabkan nodul yang terangkat, nyeri, dan merah di kulit; nodul dapat mereda dalam beberapa minggu biasanya tanpa nekrosis.

3. Defisiensi hematopoiesis menyebabkan anemia. Dalam beberapa kasus, terjadi neutropenia dan trombositopenia dengan sumsum tulang hipoplastik yang mirip dengan anemia aplastik (episode aplastik). Periode aplastik dapat berlangsung dari minggu ke tahun. PNH dapat terlihat dengan kelainan sel punca lainnya, termasuk myelofibrosis.

saya. Spasme kerongkongan dapat terjadi di pagi hari dan sembuh di siang hari.

1. Bersamaan dengan hemoglobinuria, impotensi dapat terjadi pada pria.

Penyakit ini dapat mengalami remisi dan eksaserbasi parsial.

Studi Laboratorium:

aku aku aku. Tes untuk hemolisis intravaskular

sebuah. Serum LDH meningkat.

1. Jumlah retikulosit meningkat
2. Haptoglobin serum tidak ada atau rendah.
3. Hemoglobinuria:

Hemolisis mungkin intermiten dan karenanya hasil tes tergantung pada waktu dilakukannya.

1. Hemosiderinuria hampir selalu ada dan terlihat pada MRI dan CT scan.
2. Uji Coombs langsung seringkali negatif.
3. Tes hemolisis sukrosa:

Sukrosa menyediakan media kekuatan ionik rendah yang mendorong pengikatan komplemen ke sel darah merah. Sel darah merah pasien yang dicuci dicampur dengan serum normal yang kompatibel dengan ABO dan sukrosa isotonik (10%). Tabung diinkubasi pada suhu kamar selama 30 menit, disentrifugasi, dan diamati adanya hemolisis. (< 5% hemolisis negatif; 5 sampai 10% hemolisis mencurigakan; > 10% hemolisis positif dan diagnostik untuk PNH)

1. Tes air gula menerapkan prinsip yang sama yaitu mencampur darah dengan gula dan mengamati hemolisis.
2. Uji serum yang diasamkan (uji Ham): Dalam uji serum yang diasamkan, komplemen diaktifkan oleh jalur alternatif dan menyebabkan lisis sel PNH abnormal, yang sangat rentan terhadap komplemen. Sel darah merah pasien yang dicuci dicampur dengan serum dan asam normal yang kompatibel dengan ABO.

Setelah satu jam inkubasi pada suhu 37°c, sel PNH dilisiskan (Dalam PNH biasanya 10 sampai 50% sel dilisiskan). Tes serum diasamkan positif juga terjadi pada anemia dyserythropoietic kongenital tipe II [CDA-II atau herediter erythroblast multi-nuclearity with positive acidified serum test (HEMPAS)]. Pada kondisi ini, lisis tidak terjadi dengan serum pasien sendiri. Pasien-pasien ini memiliki tes hemolisis air gula negatif.

1. Flow cytometry menggunakan antibodi monoklonal ke CD55 atau CD59 untuk mendeteksi CD55 atau CD59 pada permukaan sel darah merah dan granulosit. Granulosit memberikan target yang sangat baik untuk flow cytometry. Flow cytometry untuk mendeteksi CD55 dan CD59 pada sel darah merah dan granulosit lebih unggul dari uji serum yang diasamkan dan uji lisis sukrosa.

viii. Aspirasi sumsum tulang: Sumsum tulang biasanya hiperseluler dengan hiperplasia normoblastik, tetapi mungkin juga hiposeluler. Pada beberapa pasien, anemia aplastik adalah diagnosis awal dan tanda-tanda manifestasi PNH kemudian.

1. Leukosit PNH memiliki skor alkaline phosphatase leukosit yang rendah (yang mirip dengan leukemia myelogenous kronis).
2. Studi pencitraan untuk menyelidiki trombosis.

Perlakuan:

Pemberian kortikosteroid setiap hari selama hemolisis dan pada hari alternatif selama remisi meningkatkan kadar hemoglobin pada sekitar 70 persen pasien dengan PNH. Zat besi bergizi untuk mencegah kekurangan zat besi diperlukan; namun, penggantian zat besi dapat merangsang retikulositosis dan melepaskan sel darah merah abnormal baru yang menyebabkan eksaserbasi hemolisis; penambahan prednison selama terapi penggantian besi dapat mencegah hemolisis. Pemberian harian 1 mg asam folat diperlukan.

Hormon androgenik merangsang erythropoisis dan telah terbukti bermanfaat. Sel darah merah yang terkuras Leuko meminimalkan alloimunisasi ­. Sel darah merah yang dicuci mencegah eksaserbasi hemolisis. Komplikasi trombotik memerlukan terapi heparin darurat, diikuti dengan antikoagulan oral, seperti Coumadin. Kadang-kadang, heparin dapat memperburuk masalah trombotik, mungkin dengan aktivasi komplemen; administrasi inhibitor siklooksigenase seperti aspirin atau ibuprofen mencegah masalah ini.

Hipoplasia sumsum tulang diobati dengan antithymocyte globulin (ATG) atau transplantasi sumsum tulang ­. Jika donor saudara kandung yang tepat tersedia, transplantasi sumsum tulang harus dipertimbangkan sedini mungkin. Program pengkondisian yang biasa dari penerima sumsum tulang cukup untuk membasmi klon PNH yang menyimpang.