Gangguan Transmisi Neuromuskuler: Sambungan Neuromuskuler dan Sindrom Myasthenic Lambert-Eaton!
Myasthenia gravis dan sindrom myasthenic Lambert-Eaton adalah dua gangguan transmisi neuromuskular. Kedua kelainan ini disebabkan oleh mekanisme autoimun humoral.
Sambungan Neuromuskuler:
Persimpangan neuromuskuler terdiri dari terminal saraf motorik dan membran otot. Asetilkolin disintesis dan disimpan dalam vesikel di terminal saraf motorik. Ketika potensial aksi berjalan menuruni saraf motorik dan mencapai terminal saraf, asetilkolin dilepaskan. Asetilkolin yang dilepaskan bergabung dengan reseptor asetilkolin yang padat di lipatan post sinaptik membran sel otot.
Reseptor asetilkolin terdiri dari lima subunit (2α, β, δ, dan γ/ɛ) yang tersusun mengelilingi pori pusat. Ketika asetilkolin berikatan dengan reseptor asetilkolin, saluran di reseptor asetilkolin terbuka dan memungkinkan masuknya kation dengan cepat (terutama, natrium), yang menghasilkan depolarisasi pada daerah pelat ujung serat otot dan memicu kontraksi otot. Enzim asetilkolinesterase menghidrolisis asetilkolin dan menghentikan proses dengan cepat.
Myasthenia gravis:
Myasthenia gravis (MG) adalah gangguan transmisi neuromuskuler yang paling umum. Ada pola karakteristik kekuatan otot yang semakin berkurang dengan penggunaan berulang otot dan setelah periode istirahat kekuatan otot pulih.
Pada myasthenia gravis, tidak ada defek pada impuls saraf atau sekresi asetilkolin. Autoantibodi reseptor anti-asetilkolin berikatan dengan reseptor asetilkolin pada membran sel otot dan mengganggu pengikatan asetilkolin ke reseptor.
Autoantibodi terhadap reseptor asetilkolin mengurangi jumlah reseptor asetilkolin pada membran sel otot.
saya. Antibodi berikatan dengan reseptor yang berdekatan dan menghubungkan silang reseptor. Akibatnya, kompleks reseptor-antibodi diinternalisasi ke dalam sel otot, di mana kompleks tersebut dihancurkan. Mekanisme ini mengurangi jumlah reseptor asetilkolin pada membran sel otot.
- Pengikatan antibodi dengan reseptor menyebabkan kerusakan reseptor yang diperantarai komplemen.
aku aku aku. Antibodi mengikat reseptor dan mengganggu pengikatan asetilkolin dengan reseptor.
Asetilkolin yang dilepaskan selama impuls saraf mungkin tidak berikatan dengan reseptor apa pun atau mungkin berikatan dengan sangat sedikit reseptor yang tersedia. Hasil bersihnya adalah bahwa aktivasi otot sangat terganggu. Pasien merasakan kelemahan otot dan tidak mampu mengangkat bahkan kelopak matanya (sehingga kelopak matanya jatuh). Setelah jumlah reseptor asetilkolin berkurang di bawah 30 persen dari normal, pasien menjadi simtomatik.
Sifat antigen reseptor kolinergik otot polos dan otot jantung berbeda dengan otot rangka; dan karenanya, penyakit ini tidak mempengaruhi otot polos dan otot jantung. Myasthenia gravis autoimun eksperimental (EMG) adalah model hewan dari MG.
Injeksi antibodi serum dari pasien MG ke hewan menyebabkan gambaran klinis, elektrofisiologis , dan patologis MG. Imunisasi hewan dengan protein reseptor asetilkolin menginduksi sel T spesifik reseptor asetilkolin dan respons sel B yang bertanggung jawab atas kelemahan otot.
Sekitar 75 persen pasien dengan MG memiliki beberapa bentuk kelainan timus (misalnya hiperplasia timus pada 85% pasien; timoma pada 15% pasien). Hubungan antara MG dan kelainan timus tidak diketahui. Menariknya, kondisi klinis pasien membaik setelah thymectomy.
Etiologi MG tidak diketahui. Sel mirip otot (sel myoid) di dalam timus mengandung reseptor asetilkolin di permukaannya. Reseptor asetilkolin pada sel myoid dapat berfungsi sebagai autoantigen dan memicu pembentukan antibodi terhadap reseptor asetilkolin.
Rasio MG pria dan wanita adalah 2:3. Dominasi wanita ada pada dewasa muda (antara 20-30 tahun). Neonatus dipengaruhi oleh transplasenta IgG ibu yang ditransfer dari ibu dengan MG.
Fitur Klinis:
saya. Keluhan khas pasien MG adalah kelemahan umum dan penurunan kekuatan otot selama bekerja; dan dengan istirahat gejala ini membaik. Kelemahan otot bulbar adalah fitur yang menonjol dari MG. Kelemahan otot bulbar menyebabkan ptosis, diplopia, penglihatan kabur, kesulitan menelan, dan disartria.
- Kadang-kadang temuan otot mungkin tidak terlihat dan kelemahan otot harus dipicu oleh penggunaan otot yang terlibat secara berulang atau berkelanjutan.
aku aku aku. Pemulihan kekuatan otot terjadi setelah periode istirahat atau dengan penerapan es pada otot yang terkena. Sebaliknya, peningkatan suhu sekitar atau inti dapat memperburuk kelemahan otot.
- Krisis myasthenic didefinisikan sebagai eksaserbasi kelemahan yang cukup untuk membahayakan kehidupan. Krisis biasanya terdiri dari gagal napas karena kelemahan otot diafragma dan interkostal. Pasien harus dirawat di unit perawatan intensif.
Eksaserbasi MG yang parah dapat muncul dengan ciri-ciri berikut. Wajah mungkin tanpa ekspresi; pasien tidak dapat menopang kepala dan ketika pasien duduk kepala jatuh ke dada; rahangnya lemas; tubuh lemas; refleks muntah sering tidak ada dan pasien tersebut berisiko aspirasi sekresi oral.
Kemungkinan “krisis kolinergik” dapat disingkirkan dengan menghentikan sementara obat anti cholinesterase. Infeksi penyerta adalah penyebab paling umum dari krisis myasthenic, yang harus segera diobati. Diperlukan antibiotik yang efektif, dukungan pernapasan, dan fisioterapi paru.
Plasmapheresis atau IVIg sering membantu mempercepat pemulihan. Pasien myasthenic dengan demam dan infeksi awal harus diperlakukan seperti pasien immunocompromised lainnya dengan antibiotik yang efektif.
v.Krisis kolinergik:
Obat yang tidak mencukupi pada pasien MG (yaitu, krisis myasthnic) atau obat yang berlebihan pada pasien MG (yaitu, krisis kolinergik) dapat muncul dengan cara yang serupa. Pasien mungkin datang dengan mengi, bronkorea, gagal napas, diaforesis, dan sianosis. Krisis kolinergik terjadi akibat kelebihan penghambat kolinesterase (seperti neostigmin, piridostigmin, fisostigmin) dan menyerupai keracunan organofosfat.
Stimulasi asetilkolin yang berlebihan menghasilkan kelumpuhan otot lembek yang secara klinis tidak dapat dibedakan dari kelemahan akibat MG. Sindrom miosis dan SLUDGE (yaitu, air liur, lakriminasi, inkontinensia urin, diare, gangguan gastrointestinal dan hipermobilitas, dan emesis) juga dapat menandai krisis kolinergik. Tes tantangan Tensilon (edrophonium) membedakan krisis myasthnic dari krisis kolinergik.
- Tes paket es:
Pada pasien dengan MG es (dibungkus dengan handuk atau sarung tangan bedah) diletakkan di atas kelopak mata; pendinginan dapat meningkatkan transmisi neuromuskular dan akibatnya, terjadi resolusi ptosis dalam waktu dua menit. Tes ini dikatakan positif pada sekitar 80 persen pasien dengan myasthenia okular.
Autoantibodi terhadap reseptor asetilkolin termasuk dalam kelas IgG. Oleh karena itu autoantibodi reseptor asetilkolin IgG pada wanita hamil dapat melewati plasenta dan masuk ke sirkulasi janin. Akibatnya, bayi baru lahir dari ibu dengan miastenia gravis menunjukkan gejala miastenia gravis saat lahir.
Namun, gejala pada bayi baru lahir hanya berlangsung selama beberapa minggu. Pada bayi, antibodi berikatan dengan reseptor asetilkolin pada membran sel otot dan kompleks reseptor-antibodi asetilkolin diinternalisasi ke dalam sel otot dan dihancurkan. Selain itu, waktu paruh imunoglobulin ibu adalah beberapa minggu. Dalam beberapa minggu semua antibodi reseptor asetilkolin ibu dikeluarkan dari sirkulasi bayi dan gejala bayi hilang.
Antibodi reseptor anti-asetilkolin IgG terdeteksi pada 90 persen pasien MG. Deteksi antibodi reseptor anti-asetilkolin dalam pengaturan klinis yang sesuai menegaskan diagnosis MG. Namun, antibodi reseptor anti-asetilkolin terlihat pada kondisi lain dan kerabat tanpa gejala dari pasien MG juga.
Sekitar 10 persen pasien MG negatif untuk antibodi reseptor anti-asetilkolin.
Perawatan gawat darurat:
Seorang pasien MG dalam krisis pernapasan mungkin menderita krisis miastenia atau krisis kolinergik. Dalam kedua kondisi tersebut, penting untuk memastikan ventilasi dan oksigenasi yang memadai. Penyebab paling umum dari eksaserbasi MG adalah penghambat kolinesterase yang tidak memadai.
Cholinesterase-inhibitor digunakan untuk mengontrol MG. Edrophonium memiliki waktu paruh yang singkat dan karenanya terutama digunakan sebagai agen diagnostik. Pyridostigmine menawarkan pemeliharaan jangka panjang. Obat piridostigmin menghambat enzim asetilkolinesterase (yang biasanya menonaktifkan asetilkolin). Pemberian piridostigmin memperpanjang waktu paruh biologis asetil kolin dan karenanya digunakan dalam pengobatan miastenia gravis.
Imunosupresi dengan kortikosteroid, azathioprine, IVIg dan plasmapheresis adalah pilihan pengobatan lainnya.
saya. Obat berikut menyebabkan eksaserbasi MG:
Antibiotik:
Macrolides, fluoroquinolones, sisi aminogliko, tetrasiklin dan klorokuin.
Agen antidisritmia:
Beta-blocker, calcium channel blocker, quinidine, lidocaine, procainamide, dan trimethophan.
Yang lain:
Diphenylhydantoin, lithium, chlorpromazine, relaksan otot, levothyroxine, ACTH, dan steroid cortico.
Pasien MG memiliki harapan hidup yang mendekati normal. Hasil morbiditas dari gangguan kekuatan otot dan pneumonia aspirasi.
Sindrom Myasthenic Lambert-Eaton:
Sindrom myasthenic Lambert-Eaton (LEMS) adalah kondisi langka di mana kelemahan terjadi akibat kelainan pelepasan asetilkolin di persimpangan neuromuskuler. LEMS dihasilkan dari serangan autoimun terhadap voltage-gated calcium channel (VGCC) pada terminal saraf motorik presinaptik.
Sindrom LEMS menyebabkan kelemahan otot proksimal, terutama ekstremitas bawah. LEMS dibedakan dari MG dengan ciri-ciri berikut.
saya. Di MG, pengerahan tenaga menyebabkan kelelahan; sedangkan, kekuatan otot meningkat dengan kontraksi otot berulang pada LEMS.
- Ada kekakuan otot dan perubahan otonom pada LEMS. Refleks tendon dalam tidak ada pada LEMS.
Sifat autoimun LEMS didukung oleh pengamatan berikut:
saya. Terapi imunosupresif, IVIg dan terapi pertukaran plasma efektif dalam pengobatan LEMS.
- Partikel zona aktif (AZP), yang mewakili VGCC biasanya diatur dalam susunan paralel reguler pada membran presinaptik dari sambungan otot saraf. Pada pasien dengan LEMS dan pada tikus yang disuntik dengan IgG dari pasien LEMS, antibodi terhadap VGCC menghubungkan silang saluran kalsium, menyebabkan penurunan jumlah AZP.
aku aku aku. Serum pasien LEMS, setelah disuntikkan ke mencit menyebabkan gejala yang mirip dengan LEMS pada mencit.
- Tingkat antibodi VGCC menurun dengan perbaikan setelah terapi imunosupresif untuk LEMS atau terapi kanker untuk SCLC.
Pasien dengan beberapa keganasan (paling sering karsinoma paru-paru sel kecil) terkadang mengembangkan gambaran klinis yang menyerupai myasthenia gravis (MG). Sel karsinoma paru sel kecil (SCLC) berasal dari neuroectoderm. Sel SCLC berbagi banyak antigen dengan jaringan saraf tepi dan mengandung jumlah VGCC yang tinggi. Antibodi terhadap VGCC ditemukan pada kebanyakan pasien LEMS dengan SCLC; diyakini bahwa pada pasien ini, antibodi diproduksi melawan VGCC di SCLC. Pada pasien LEMS tanpa kanker, antibodi VGCC diproduksi sebagai status autoimun umum. Tiga persen pasien SCLC memiliki LEMS.
Antibodi VGCC tidak berkorelasi dengan tingkat keparahan LEMS.
LEMS dimulai nanti di masa dewasa. LEMS dapat terjadi pada anak-anak, tetapi jarang. Merokok dan usia saat onset merupakan faktor risiko utama kanker pada pasien LEMS.
Fitur Klinis:
Gejala LEMS biasanya dimulai secara diam-diam. Banyak pasien memiliki gejala selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun sebelum diagnosis dibuat.
saya. Seorang pasien LEMS tipikal datang dengan kelemahan kaki proksimal progresif lambat. Otot orofaringeal dan okular mungkin sedikit terpengaruh. Otot pernapasan biasanya tidak terpengaruh; namun, kasus dengan gangguan pernapasan parah telah dilaporkan.
- Banyak pasien mengalami mulut kering, yang sering terjadi lebih awal dari banyak gejala LEMS lainnya. Banyak pasien mengeluhkan rasa logam yang tidak enak.
aku aku aku. LEMS pada pasien dapat dideteksi ketika kelumpuhan berkepanjangan mengikuti penggunaan agen penghambat neuromuskular selama operasi.
- Eksaserbasi kelemahan telah dilaporkan setelah pemberian aminoglikosida, fluorokuinolon, magnesium, penghambat saluran kalsium, atau agen kontras intravena beryodium. Kanker hadir saat kelemahan dimulai pada 40 persen pasien LEMS atau kanker berkembang belakangan.
LEMS biasanya dikaitkan dengan SCLC. LEMS juga dikaitkan dengan limfosarkoma, timoma ganas, karsinoma payudara, lambung, prostat, kandung kemih, ginjal, atau kandung empedu. Dalam kebanyakan kasus, kanker ditemukan dalam waktu dua tahun setelah timbulnya LEMS, dan dalam banyak kasus, dalam waktu 4 tahun. Diagnosis LEMS pada pasien harus diikuti dengan pencarian ekstensif untuk kanker yang mendasarinya.
Studi Laboratorium:
saya. Antibodi VGCC terdeteksi pada 75-100 persen pasien LEMS dengan SCLC. 50-90 persen pasien LEMS tanpa kanker positif memiliki antibodi terhadap VGCC. Lima persen pasien myasthenia gravis dan 25 persen pasien kanker paru tanpa LEMS dan beberapa pasien SLE dan rheumatoid arthritis juga memiliki antibodi terhadap VGCC.
- Antibodi reseptor asetilkolin kadang-kadang ditemukan pada pasien LEMS dengan titer rendah.
aku aku aku. CT scan dan MRI dada.
- Studi stimulasi saraf berulang mengkonfirmasi diagnosis LEMS.
Perawatan awal LEMS harus menargetkan kanker, karena kelemahan sering membaik dengan terapi kanker. Imunoterapi LEMS tanpa terapi kanker yang efektif menghasilkan sedikit atau tidak ada perbaikan. Selanjutnya, imunosupresi dapat memperburuk kanker.
Pada pasien LEMS tanpa kanker, imunosupresi agresif diperlukan. Awalnya, agen yang meningkatkan transmisi asetilkolin melintasi persimpangan otot saraf (baik dengan meningkatkan pelepasan asetilkolin atau mengurangi aksi asetilkolinesterase pada asetilkolin) dapat diberikan. Terapi pertukaran plasma atau IVIg dosis tinggi digunakan untuk menginduksi perbaikan cepat, meskipun perbaikannya hanya sementara. Prednisolon, azathioprime, atau siklosporin digunakan untuk mengobati pasien LEMS. 3,4-diaminopyridine (blok saluran kalium) atau guanidin mungkin diperlukan untuk mengontrol kelemahan otot.
