Hipersensitivitas Tipe III dan Mekanismenya | Imunologi Manusia

Hipersensitivitas Tipe III dan Mekanismenya!

Kompleks Antigen-Antibodi (Kompleks Imun):

Kompleks antigen-antibodi atau kompleks imun terbentuk ketika antibodi berikatan dengan antigen. Setiap molekul imunoglobulin dapat bergabung dengan dua antigen identik melalui daerah Fab.

Molekul antigen terlarut dihubungkan silang oleh molekul antibodi untuk membentuk kisi (Gambar 17.1).

Penghapusan Kompleks Kekebalan yang Beredar:

Kompleks antigen-antibodi yang terbentuk dalam sirkulasi harus dihilangkan. Jika tidak, kompleks imun dapat terakumulasi dalam sirkulasi dan situasi seperti itu berbahaya bagi tuan rumah. Wilayah Fc dari antibodi yang terikat antigen mengaktifkan sistem komplemen klasik, menghasilkan pembentukan C3b. Aktivasi komplemen oleh kompleks imun membantu menghilangkan kompleks imun secara efisien dari sirkulasi.

saya. Makrofag memiliki reseptor permukaan untuk daerah antibodi C3b dan Fc. Melalui reseptor C3b dan reseptor Fc, makrofag di limpa menelan kompleks imun dalam sirkulasi dan menurunkannya.

17. Kompleks imun juga berikatan dengan sel darah merah melalui reseptor komplemen CR1 pada membran sel darah merah. Sel retikuloendotelial di hati melepaskan kompleks imun yang terikat pada sel darah merah (Gambar 17.2A dan B).

aku aku aku. Aktivasi komplemen klasik menghambat pembentukan kompleks imun presipitasi dalam sirkulasi dan aktivasi jalur alternatif melarutkan kompleks imun yang sudah terbentuk. Dengan demikian pembentukan kisi-kisi yang lebih besar dari kompleks imun dan pengendapan selanjutnya dari kisi-kisi yang lebih besar ini dalam jaringan dapat dihindari.

Deposisi Jaringan Kompleks Kekebalan Tubuh:

Selama kompleks imun ada dalam sirkulasi, mereka tidak berbahaya bagi inang. Efek yang tidak diinginkan terjadi ketika kompleks imun mengendap di jaringan. Setelah disimpan dalam jaringan, kompleks tersebut mengaktifkan berbagai mediator peradangan yang kuat yang menyebabkan masuknya neutrofil dan monosit ke tempat pengendapan.

sebuah†”

Neutrofil dan monosit mencoba menelan kompleks imun.

sebuah†”

Selama usahanya untuk menelan kompleks imun, fagosit melepaskan produk toksik dari metabolit oksigen dan berbagai protease dan enzim, yang menyebabkan kerusakan jaringan di sekitar tempat pengendapan kompleks imun.

Alasan di balik pengendapan kompleks imun dalam jaringan tidak diketahui dengan jelas. Selain itu, tempat pengendapan jaringan kompleks imun berbeda pada penyakit yang berbeda (misalnya pada lupus eritematosa sistemik, kompleks imun mengendap terutama di glomeruli ginjal; pada artritis reumatoid kompleks mengendap di persendian, sedangkan ginjal terhindar).

Gambar 17.1: Pembentukan kisi oleh kompleks imun.

Antigen mungkin memiliki dua atau lebih dari dua epitop pada permukaannya. Oleh karena itu, dua atau lebih molekul antibodi dapat berikatan dengan satu antigen. Setiap antibodi memiliki dua lengan Fab. Karenanya, setiap molekul antibodi dapat berikatan dengan epitop pada dua molekul antigen. Jadi pengikatan banyak molekul antibodi dengan banyak antigen menghasilkan pembentukan kisi

Biasanya, kompleks imun dihilangkan oleh sistem fagositik mononuklear, terutama di hati dan limpa. Umumnya kompleks yang lebih besar dengan cepat dihilangkan dalam beberapa menit, sedangkan kompleks yang lebih kecil bersirkulasi untuk waktu yang lebih lama. Meskipun kompleks imun dapat bertahan dalam sirkulasi untuk waktu yang lebih lama, persistensi sederhana biasanya tidak berbahaya; masalah terjadi ketika mereka disimpan di jaringan.

Faktor-faktor yang bertanggung jawab atas pengendapan kompleks imun dalam jaringan tidak dipahami dengan jelas.

saya. Ukuran kompleks imun mungkin memainkan ­peran penting dalam deposisi jaringan kompleks imun. Kompleks yang sangat besar (dibentuk dalam kelebihan antibodi yang besar) dengan cepat dikeluarkan dari sirkulasi oleh fagosit, dan karenanya relatif tidak berbahaya.

Kompleks ukuran kecil dan sedang (terbentuk dalam sedikit kelebihan antigen) bersirkulasi lebih lama dan kurang terikat pada sel fagosit. Oleh karena itu disarankan bahwa kompleks ukuran kecil yang terbentuk dalam sedikit kelebihan antigen mungkin bertanggung jawab atas deposisi jaringan kompleks imun.

Faktor lain, yang dapat mempengaruhi deposisi jaringan kompleks, adalah:

saya. Muatan kompleks imun

1. Valensi antigen

aku aku aku. Aviditas antibodi

1. Afinitas antigen terhadap berbagai komponen jaringan
2. Struktur tiga dimensi (kisi) kompleks imun.

Mekanisme Hipersensitivitas Tipe III:

Faktor-faktor yang bertanggung jawab atas pengendapan kompleks imun di berbagai jaringan tidak sepenuhnya diketahui. Kompleks imun mengendap di glomerulus ginjal, sendi, dan pembuluh darah kecil. Kompleks deposit jaringan mengaktifkan kaskade komplemen klasik (melalui pengikatan CI ke wilayah Fc imunoglobulin di kompleks).

Aktivasi jalur komplemen klasik menyebabkan peristiwa berikut:

Gambar 17.2A dan B: Pembuangan kompleks imun sirkulasi (CIC) oleh makrofag di limpa dan hati.

(SEBUAH) Pengikatan antibodi dengan antigen (dan pembentukan kompleks imun) mengaktifkan jalur komplemen klasik. Fragmen C3b yang terbentuk selama aktivasi komplemen jatuh pada permukaan antigen. Membran sel darah merah memiliki reseptor untuk C3b. Molekul C3b pada permukaan antigen berikatan dengan reseptor C3b pada membran sel darah merah.

Dengan demikian kompleks imun yang bersirkulasi terikat ke sel darah merah melalui reseptor C3b dan C3b, dan (B) Saat sel darah merah bergerak melalui sinusoid hati dan limpa, makrofag yang melapisi sinusoid berikatan dengan daerah Fc CIC melalui reseptor Fc pada membran makrofag (Reseptor komplemen pada membran makrofag juga berikatan dengan komponen komplemen pada KSK).

Makrofag melepaskan kompleks imun dari membran sel darah merah dan menelan CIC. CIC terdegradasi di dalam makrofag.

saya. Infiltrasi neutrofil (melalui C5a, fragmen komplemen kemotaktik) ke tempat pengendapan kompleks imun.

17. Neutrofil yang tertarik berusaha menelan kompleks imun. Karena kompleks disimpan di atas jaringan, neutrofil tidak dapat menelan kompleks. Akibatnya, neutrofil melepaskan sejumlah zat (seperti prostaglandin, enzim lisosom, dan radikal oksigen bebas) di atas kompleks. Zat-zat ini merusak jaringan di tempat pengendapan kompleks imun (Gambar 17.3A sampai C).

Karena protein komplemen serum digunakan, kadar komplemen serum biasanya menurun pada penyakit kompleks imun selama fase aktif penyakit.

Gambar 17.3A sampai C: Deposisi kompleks imun yang bersirkulasi pada membran dasar glomerulus ginjal dan kompleks imun yang mengikuti kerusakan membran dasar.

(A) Antibodi spesifik berikatan dengan antigen dalam sirkulasi dan membentuk CIC. KSK mengendap pada membran dasar glomerulus ginjal. Karena pengikatan antigen-antibodi, jalur klasik komplemen diaktifkan dan fragmen komplemen yang terbentuk selama aktivasi komplemen menyebabkan kerusakan selanjutnya pada membran basal.

Fragmen C3a dan C5a bertindak sebagai kemotaksin dan menarik neutrofil ke tempat pengendapan KSK, (B) Fragmen C3b yang terbentuk selama aktivasi komplemen jatuh pada membran dasar. Neutrofil yang tertarik berikatan dengan C3b melalui reseptor C3b-nya, dan (C) Neutrofil mencoba menelan CIC dan selama proses ini neutrofil melepaskan enzim proteolitik dan zat beracun lainnya di tempat pengendapan CIC, yang menghancurkan membran dasar

Daerah Fc antibodi dalam kompleks imun berikatan dengan reseptor Fc pada trombosit dan menyebabkan kejadian berikut:

saya. Trombosit menumpuk dan menyebabkan pembekuan darah. Akibatnya, pembuluh darah kecil tersumbat oleh gumpalan darah. Pecahnya pembuluh darah kecil dapat menyebabkan perdarahan di tempat tersebut.

1. Trombosit melepaskan amina vasoaktif dan faktor pertumbuhan sel jaringan. Faktor pertumbuhan ini mungkin bertanggung jawab atas proliferasi sel yang ditemukan pada penyakit kompleks imun tertentu seperti rheumatoid arthritis dan lupus nephritis.

aku aku aku. Peningkatan permeabilitas vaskular (melalui anafilotoksin C3a dan C5a).

Kompleks imun dalam sirkulasi dapat mengendap di jaringan yang berbeda dan menyebabkan peradangan yang dimediasi oleh kompleks imun di tempat yang diendapkan.

saya. Deposisi kompleks imun yang bersirkulasi di membran sinovial sendi menyebabkan radang sendi (arthritis).

1. Deposisi kompleks imun yang bersirkulasi di membran basal glomerulus ginjal menyebabkan glomerulonefritis.

aku aku aku. Deposisi kompleks imun yang bersirkulasi di pembuluh darah kulit dan organ lain menyebabkan kondisi yang disebut vaskulitis. Studi imunofluoresen jaringan menunjukkan deposit antigen, antibodi, dan fragmen komplemen pada lesi yang disebabkan oleh deposisi kompleks imun.

Penyakit yang Dimediasi Kompleks Imun:

Istilah “penyakit yang dimediasi kompleks imun” mengacu pada sekelompok penyakit yang dianggap dimediasi oleh pengendapan kompleks imun dalam jaringan.

Penyakit manusia pertama, di mana kompleks imun yang bersirkulasi dianggap memainkan peran patogenik adalah penyakit serum. Clemens von Pirquet dan Bela Schick telah menggambarkan pengalaman mereka (dalam monografi “Die Serumkrankheit”) dengan penggunaan toksin anti-difteri kuda pada anak-anak.

Mereka menemukan bahwa 8 hingga 13 hari setelah injeksi serum anti-difteri kuda subkutan, anak-anak mengalami demam, malaise, erupsi kulit, arthralgia, leukopenia, limfadenopati, dan albuminuria.

Mereka berpendapat bahwa pola reaksi disebabkan oleh interaksi antibodi pejamu (yang terbentuk dalam 8 hari setelah penyuntikan serum kuda) dengan protein serum kuda. Mereka percaya bahwa interaksi ini menyebabkan pengendapan kompleks antigen-antibodi dalam jaringan, mengakibatkan kerusakan jaringan. Namun teknologi untuk membuktikan konsep ini belum tersedia saat itu.

Reaksi Arthus:

Reaksi Arthus dapat didefinisikan sebagai area nekrosis jaringan lokal yang dihasilkan dari vaskulitis kompleks imun akut yang biasanya timbul di kulit. (Radang pembuluh darah disebut vaskulitis.) Pada tahun 1903, Nicholas-Maurice Arthus menghiperimunisasi kelinci dengan protein.

Kemudian dia menyuntikkan protein secara intra-dermal ke kelinci yang sama. Ini menghasilkan peradangan lokal di tempat suntikan di kulit yang berkembang menjadi ulserasi nekrotik hemoragik pada kulit. Antibodi yang terbentuk melawan protein yang disuntikkan mengikat antigen (disuntikkan secara intradermal) di dalam dermis dan membentuk kompleks imun. Kompleks imun mengendap sebagai deposit fokal dalam pembuluh darah dan memperbaiki komplemen. Hal ini menghasilkan respons peradangan yang dimediasi oleh kompleks imun lokal yang disebut reaksi Arthus.

Reaksi arthus menghasilkan edema (dan mungkin juga perdarahan) dengan tepi yang tidak jelas. Daerah yang terkena mengandung antigen, antibodi, komponen komplemen, neutrofil, monosit, sel plasma, dan trombosit. Di lokasi tersebut, trombosit dapat menggumpal dan menyebabkan penyumbatan pembuluh darah dan nekrosis.

Namun, reaksi Arthus jarang terjadi pada manusia. Pada manusia, bentuk terbatas dari reaksi Arthus terjadi di tempat suntikan alergen selama pengobatan desensitisasi alergi dimana suntikan berulang dari alergen yang sama diberikan selama berbulan-bulan hingga bertahun-tahun.

penyakit serum:

Penyakit serum adalah penyakit umum di era preantibiotik, ketika antisera yang dibesarkan pada hewan digunakan untuk mengobati sejumlah penyakit menular dan penyakit beracun. Misalnya, serum anti-tetanus dosis besar (dibesarkan dalam kuda) diberikan kepada orang yang menderita penyakit tetanus.

Protein serum kuda yang disuntikkan dikenali sebagai antigen asing oleh sistem kekebalan orang yang dirawat dan antibodi dibentuk terhadap protein serum kuda. Antibodi ini berikatan dengan protein serum kuda dalam sirkulasi dan membentuk kompleks imun sirkulasi (CIC). CIC disimpan di jaringan, dan mengaktifkan sistem komplemen yang menyebabkan kerusakan jaringan.

Gejala penyakit serum terjadi 7 hingga 10 hari setelah injeksi serum. Pasien menderita demam, pembesaran kelenjar getah bening, serta nyeri dan pembengkakan sendi. Penyakit serum adalah penyakit yang sembuh sendiri dan berakhir karena semakin banyak antibodi terbentuk dan kompleks imun cenderung terjadi pada kelebihan antibodi.

Saat ini, penyakit serum terjadi pada pasien transplantasi yang menerima infus intravena serum kuda sebagai sumber antibodi antilimfosit untuk menekan penolakan transplantasi.

Penyakit Serum yang Diinduksi Obat:

Sebagian besar obat adalah imunogen yang buruk karena merupakan molekul kecil dengan berat molekul kurang dari dua ribu. Namun, obat dapat bertindak sebagai hapten dengan bergabung dengan protein jaringan di inang dan menginduksi respon imun terhadap kompleks protein inang-obat.

Kompleks imun yang mengandung obat, mengendap pada permukaan endotel pembuluh darah kecil dan mengaktifkan jalur komplemen klasik, menghasilkan respons inflamasi lokal di tempat pengendapan kompleks imun. Deposisi kompleks imun dalam pembuluh darah kecil menyebabkan vaskulitis.

Vaskulitis pembuluh darah kecil di glomeruli ginjal menyebabkan adanya sel darah merah dan urin albumin. Purpura (kata latin untuk ungu) di kulit akibat pendarahan dari pembuluh darah di kulit juga terjadi. Pembuluh darah kecil di kulit tersumbat oleh gumpalan darah. Biopsi kulit menunjukkan pengendapan IgG dan C3 di sekitar pembuluh darah kecil.

Saat ini, penyebab penyakit serum yang paling umum adalah antibiotik, terutama penisilin dan turunannya. Penisilin bertindak sebagai hapten. Penisilin haptenik mengikat protein inang dan menginduksi pembentukan antibodi yang cepat dan kuat, yang pada gilirannya menyebabkan ­reaksi hipersensitivitas tipe III. Obat lain yang menyebabkan penyakit serum adalah sulfonamida, tiourasil, hidantoin, asam p-aminosalisilat, fenilbutazon, tiazid, dan streptomisin. Antisera asing dan produk darah juga dapat menyebabkan penyakit serum.

Pneumonitis Hipersensitivitas (Aiveolitis Alergi Ekstrinsik; EAA):

Pneumonitis hipersensitivitas (HP) adalah ­peradangan parenkim paru yang dimediasi secara imunologis. Dinding alveolar dan saluran udara terminal dipengaruhi karena inhalasi berulang dari berbagai debu organik dan agen lainnya. Sejumlah agen terlibat sebagai agen etiologi paru-paru petani. Banyak kasus HP melibatkan paparan actinomyces termofilik. Jerami ‘berjamur’, silase, biji-bijian, dan burung peliharaan adalah sumber agen penyebab yang biasa.

Serum dari sebagian besar individu yang terkena memiliki antibodi pencetus terhadap ekstrak jerami berjamur dan temuan ini menunjukkan reaksi yang dimediasi tipe III. (Setelah menghirup antigen, kompleks imun terbentuk secara lokal di paru-paru.) Namun, ada banyak bukti, yang menunjukkan bahwa pada HP, mekanisme yang dimediasi sel juga memainkan peran penting. Biopsi paru tidak menunjukkan ciri-ciri vaskulitis, gambaran peradangan yang dimediasi oleh kompleks imun.

Reaksi awal HP ditandai dengan peningkatan leukosit nuklir polimorf di alveoli dan saluran udara kecil. Selanjutnya, sel mononuklear menyusup ke dalam paru-paru dan membentuk granuloma, yang menunjukkan terjadinya reaksi hipersensitivitas tipe tertunda klasik akibat inhalasi antigen berulang.

Pemeriksaan ‘serum precipitins’ terhadap antigen yang dicurigai merupakan tes diagnostik yang penting. Perawatan yang efektif tergantung pada identifikasi dan penghindaran antigen.

Pembentukan Kompleks Kekebalan Tubuh pada Gangguan Autoimun:

Pada gangguan autoimun terjadi produksi auto-antibodi yang terus menerus (karena adanya stimulus auto-antigenik yang persisten). Akibatnya, lebih banyak kompleks imun terbentuk dan pengendapan kompleks dalam jaringan bertanggung jawab atas salah satu komplikasi penting dalam gangguan autoimun.

Lupus Eritematosa Sistemik (SLE):

Lupus eritematosa sistemik adalah penyakit autoimun multisistem yang terkait dengan sejumlah kelainan imunologi. Kompleks imun yang terbentuk pada SLE dianggap memainkan peran penting dalam patofisiologi SLE. Pada SLE, tingkat kompleks imun yang bersirkulasi meningkat. Karena ­komponen komplemen digunakan, tingkat komplemen serum menurun.

Keterlibatan ginjal adalah fitur yang sering dan serius dari SLE. Tujuh puluh lima persen pasien SLE menderita nefritis. Kompleks imun mengendap di glomerulus ginjal dan menyebabkan glomerulonefritis. Ciri khas glomerulonefritis kompleks imun adalah ‘penampakan kompleks imun granular (kental-bergelombang) pada membran dasar’.

Terlepas dari pembentukan kompleks imun yang berkelanjutan, pembersihan kompleks imun yang rusak oleh makrofag di hati dan limpa juga bertanggung jawab atas peningkatan level kompleks imun yang bersirkulasi dan deposisi jaringan akibat SLE.

Pembentukan Kompleks Kekebalan Selama Infeksi:

Beberapa infeksi bakteri, virus, dan parasit menyebabkan produksi antibodi yang berkelanjutan. Hal ini pada gilirannya menyebabkan peningkatan pembentukan kompleks imun yang bersirkulasi (kompleks agen-antibodi infeksius). Kompleks ini dapat mengendap di jaringan dan menyebabkan kerusakan pada jaringan inang.

Antigen mikroba yang umumnya terlibat dalam sirkulasi pembentukan kompleks imun adalah:

saya. Streptococcus pyogenes (Grup A Streptococcus)

1. Mycobacterium leprae

aku aku aku. Treponema palidum

1. Spesies Plasmodium

v.Trypanasoma spesies

1. Virus Epstien-Barr
2. Virus hepatitis B

viii. Virus dengue hemoragik.

Glomerulonefritis Pasca Streptococcus Akut:

Glomerulonefritis pasca streptokokus akut mengikuti infeksi faring atau kulit (seperti kudis) dengan salah satu strain ‘nefritogenik’ Streptococcus hemolitik Grup AP. Biopsi ginjal mengungkapkan “glomerulonefritis proliferatif endo-kapiler difus”. Glomeruli diinfiltrasi dengan polimorf dan monosit. Mikroskopi imunofluoresensi mengungkapkan endapan IgG dan C3. Sifat pasti dari sistem antigen-antibodi yang terlibat tidak diketahui. Kemungkinan besar antigen tersebut berasal dari Streptococcus Grup A.

Endokarditis Bakterial Sub Akut:

Pada endokarditis bakteri sub akut, bakteri berada di katup jantung untuk waktu yang lama. Akibatnya, sistem kekebalan dirangsang untuk waktu yang lebih lama untuk menghasilkan antibodi terhadap bakteri. Kompleks bakteri-antibodi terperangkap di glomeruli dan menyebabkan glomerulonefritis.

Malaria:

Infeksi malaria kronis atau berulang dengan Plasmodium falciparum dapat menyebabkan pengendapan kompleks antibodi parasit malaria di ginjal. Glomerulonefritis yang diakibatkannya dapat menyebabkan suatu kondisi yang disebut sindrom nefrotik.

Prinsip Umum Pengobatan Penyakit yang Dimediasi Kompleks Imun:

1. Pengurangan reaksi inflamasi:

Obat antiinflamasi (seperti aspirin), obat antiinflamasi nonsteroid ­(seperti indometasin), dan kortikosteroid digunakan untuk mengurangi reaksi inflamasi.

2. Penekanan reaksi kekebalan:

Kortikosteroid dan obat imunosupresif sitotoksik (seperti siklofosfamid, metotreksat, azathioprinel digunakan untuk menekan respon autoimun. Namun, toksisitas akibat obat ­imunosupresif dan infeksi yang terjadi sekunder akibat imunosupresi itu sendiri membuat lebih banyak komplikasi pada pasien.

3. Penghapusan kompleks imun yang bersirkulasi (Plasma ­pheresis):

Darah pasien dikeluarkan dan disentrifugasi. Plasma supernatan (mengandung kompleks imun dan antibodi) dibuang dan komponen seluler diinfuskan kembali ke pasien yang sama. Dengan demikian jumlah kompleks imun yang bersirkulasi yang bertanggung jawab atas penyakit ini berkurang.

Plasmapheresis meredakan gejala untuk durasi yang lebih singkat saja. Tetapi proses autoimun itu sendiri tidak ditangani oleh plasmaferesis. Oleh karena itu, lebih cepat gejala dan tanda muncul kembali dan pasien mungkin memerlukan plasmaferesis berulang.