Para Sindrom Neurologis Neoplastik!
Selama paruh pertama abad ke-20 banyak penulis berpendapat bahwa beberapa gangguan neurologis berhubungan dengan tumor sistemik.
Pada 1980-an, autoantibodi spesifik, yang bereaksi dengan tumor dan sistem saraf pusat terdeteksi di serum dan CSF. Beberapa tumor sistem non-saraf mengekspresikan antigen tertentu yang merupakan antigen sistem saraf sendiri yang normal. Respon imun yang diinduksi terhadap antigen tumor semacam itu bereaksi silang dengan antigen sistem saraf sendiri yang normal dan menyebabkan beberapa gangguan neurologis. Ini adalah bentuk “mimikri molekuler” (lihat pembahasan di multiple sclerosis).
Antigen sistem saraf mandiri normal yang diekspresikan secara ektopik oleh tumor di luar sistem saraf disebut sebagai “antigen onconeural”. Umumnya, manifestasi neurologis mendahului diagnosis kanker pada banyak pasien.
Biasanya, onset gejala neurologis sub akut diikuti oleh perkembangan selama beberapa minggu hingga beberapa bulan, akhirnya mencapai dataran tinggi gangguan neurologis. Sindrom klinis spesifik telah dijelaskan, meskipun ada banyak tumpang tindih. Pasien mungkin mengalami ensefalitis limbik, ensefalitis fokal, ensefalitis batang otak, disfungsi neuron motorik, neuropati sensorik sub akut, disfungsi otonom, atau sindrom miastenia Lambert-Eaton.
Peran autoantibodi dalam patogenesis penyakit Para neoplastik telah dibuktikan secara meyakinkan hanya pada sindrom myasthenic Lambert-Eaton. Peran patogenik dari autoantibodi lain pada sindrom Para neoplastik tidak diketahui, walaupun antigen target diekspresikan pada neuron dan tumor. Beberapa antibodi anti-neuronal dapat digunakan sebagai penanda diagnostik sindrom Para neoplastik tertentu dan mengarahkan pencarian tumor tertentu.
Insiden sindrom Para neoplastik tidak diketahui. Evolusi progresif disfungsi neurologis dapat menyebabkan koma dan kematian pada beberapa pasien. Banyak pasien menderita gangguan neurologis yang parah. Tidak ada terapi yang ditujukan untuk menekan respons autoimun yang terbukti efektif. Keberhasilan pengobatan keganasan terkait dengan pembedahan atau kemoterapi dapat memperlambat atau menghentikan perkembangan sindrom neurologis.
Tabel 32.2 mencantumkan autoantibodi yang terlibat dalam gangguan neurologis Para neoplastik. Autoantibodi ini, anti-Hu, anti-Yo, dan anti-P/Q type voltage-gated calcium channel (VGCC) telah diamati pada sejumlah besar pasien. Nilai prediktif dari autoantibodi ini dalam mengidentifikasi jenis sindrom neurologis dan kanker tertentu telah ditetapkan dengan baik. Antibodi ini biasanya terdeteksi di serum dan CSF.
PNNS tidak disebabkan oleh metastasis tumor di jaringan saraf, infeksi oportunistik, komplikasi terapi tumor, atau malnutrisi. Timbulnya PNN mungkin dramatis, timbul secara sub akut selama berminggu-minggu atau bahkan berhari-hari menghasilkan gejala yang mungkin sangat melumpuhkan.
PNNS tertentu dikaitkan dengan jenis tumor tertentu; dan satu tumor dapat dikaitkan dengan lebih dari satu PNNS (misalnya, SCLC dikaitkan dengan banyak tumor, termasuk ensefalitis limbik, ataksia serebelar, opsoclonusmyoclonus, mielopati nekrotik, neuropati sensorik, neuropati otonom, dan LEMS.
Diagnosis PNNS pada pasien didasarkan pada fitur-fitur berikut:
saya. Adanya sindrom neurologis paraneoplastik klinis yang diakui.
- Pengecualian gangguan terkait kanker lainnya.
aku aku aku. Studi yang tepat, seperti deteksi antibodi spesifik dan studi neurologis untuk menentukan distribusi anatomi penyakit.
Ensefalitis limbik:
Ensefalitis limbik terjadi pada banyak PNNS. Ensefalitis limbik dapat terjadi sendiri atau mungkin tumpang tindih dengan sindrom yang juga melibatkan batang otak, otak kecil, sumsum tulang belakang, dan ganglia akar posterior. Pasien datang dengan kejang, kebingungan, sindrom kejiwaan (agitasi, halusinasi, depresi, kecemasan, dan perubahan kepribadian) atau kehilangan memori jangka pendek yang parah.
Remisi jarang terjadi dan eksaserbasi dapat terjadi. Ensefalitis limbik paling sering dikaitkan dengan SCLC dan lebih jarang dengan kanker testis, timoma, penyakit Hodgkin, kanker payudara, kanker usus besar, dan kanker kandung kemih. Beberapa kasus ensefalitis limbik tidak memiliki kanker terkait.
Autoantibodi anti-Hu hadir dalam serum dan cairan serebrospinal dari banyak pasien dengan ensefalitis limbik Para neoplastik. Pasien dengan ensefalitis limbik
dan/atau ensefalitis batang otak dan kanker testis mungkin memiliki serum antibodi IgG yang berikatan dengan Ma2 (protein inti dan sitoplasma 40 KD), yang diekspresikan pada jaringan otak dan tumor testis.
Degenerasi Cerebellar para neoplastik:
Sembilan puluh persen Para neoplastic cerebellar degeneration (PCD) terjadi dengan SCLC, limfoma Hodgkin, kanker payudara atau ovarium. Pasien biasanya hadir dengan onset subakut gangguan pan cerebellar yang terdiri dari nistagmus, ataksia okulomotor, bicara disartria, dan ataksia ekstremitas dan gait. Gejala biasanya berkembang selama beberapa minggu dan akhirnya stabil, membuat pasien menjadi sangat cacat. Ada kehilangan sel Purkinje yang menyebar. Hilangnya neuron pada lapisan sel granular dan nuklei serebelar dalam juga dapat terjadi. Manset perivaskular telah diamati di otak kecil dan leptomeninges.
PCD mungkin terkait dengan antibodi IgG anti-Yo, anti-Tar, atau anti-glutamat reseptor (mGluRl) dalam serum dan CSF. Antigen Yo diekspresikan dalam sitoplasma sel Purkinje (Golgi) dan dendrit proksimal tetapi tidak dalam nukleus. Sindrom PCD jarang membaik setelah pengobatan.
Paraneoplastic Opsoclonus-Myoclonus:
Gangguan paraneoplastic opsoclonus-myoclonus (POM) dikenal sebagai “sindrom kaki menari mata”. Pergerakan mata opoklonik adalah involunter, amplitudo tinggi, aritmia, multi arah, kantung konjugat. Sindrom ini dapat terjadi sendiri atau sebagai komponen dari PNNS lain, termasuk ensefalitis limbik atau batang otak. POM terjadi pada 2 persen anak kecil dengan neuroblastoma dan mungkin mendahului penemuan neoplasma. 50 persen anak-anak dengan POM memiliki neuroblastoma. Antibodi diarahkan terhadap filamen neuro telah dijelaskan.
Pada orang dewasa, sindrom opsoclonus/myoclonus dapat terjadi sehubungan dengan neoplasma paru-paru (antibodi anti-Hu), payudara (antibodi ati-Ri), timus, sel limfoid, ovarium, rahim, dan kandung kemih. Clonazepam dan/atau valproate mungkin berguna untuk kontrol simtomatik opsoclonus dan myoclonus.
Retinopati Terkait Karsinoma:
Pada pasien dengan retinopati terkait karsinoma (CAR) kehilangan penglihatan (unilateral atau bilateral, simetris atau asimetris) terjadi baik secara bertahap atau dalam pola bertahap selama berminggu-minggu hingga berbulan-bulan. Ada kehilangan parah segmen dalam dan luar batang dan kerucut dengan degenerasi meluas dari lapisan nuklir luar.
CAR terjadi terutama dengan SCLC (90%), tetapi juga dapat terjadi dengan melanoma dan neoplasma ginekologi. Pada pasien dengan CAR/SCLC, antibodi IgG poliklonal ditujukan untuk melawan recoveryin, protein pengikat kalsium khusus fotoreseptor retina 23 KD. Glukokortikoid menghasilkan perbaikan ringan sampai sedang pada sebagian besar pasien.
Miopati para neoplastik:
Miopati para neoplastik adalah kelainan langka yang muncul sebagai syok tulang belakang akut. Disfungsi sumsum tulang belakang meningkat dan berkembang pesat. Neoplasma (limfoma, leukemia, atau kanker paru-paru) dapat dideteksi pada pasien baik sebelum perkembangan miopati atau setelah perkembangan miopati.
Sindrom Orang Kaku:
Beberapa pasien dengan sindrom orang kaku memiliki neoplasma terkait seperti kanker payudara, SCLC, thymoma, penyakit Hodgkin, dan kanker usus besar. Antibodi IgG yang diarahkan melawan amphiphysin telah terdeteksi dalam serum beberapa pasien dengan sindrom orang kaku, terutama mereka yang menderita kanker payudara.
Neuropati Sensorik Sub Akut:
Neuropati sensorik sub akut (SSN) muncul dengan mati rasa dan nyeri yang berkembang secara progresif selama 1-8 minggu. SSN dapat terjadi secara terpisah. Namun, SSN biasanya dikaitkan dengan tanda-tanda sistem saraf pusat, mulai dari nistagmus ringan hingga ensefalopati berat. Antibodi serum IgG anti-Hu yang berikatan dengan protein inti keluarga Hu (35-40 KD) adalah karakteristik SSN dan berguna dalam diagnosis. SSN dengan antibodi anti-Hu hampir selalu dikaitkan dengan neoplasma, terutama kanker paru-paru sel kecil.
Sindrom Myasthenic Lambert-Eaton:
Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) adalah penyakit autoimun. Sekitar 50 persen pasien dengan LEMS memiliki neoplasma terkait. Antibodi IgG serum terhadap P/Q voltage-gated calcium channel (VGCC) dari terminal saraf motorik ditemukan pada sekitar 90 persen pasien dengan LEMS dan 100 persen pasien dengan LEMS yang terkait dengan neoplasma. Molekul VGCC dapat diekspresikan oleh tumor dan autoantibodi dapat diinduksi terhadap molekul VGCC tumor. Reseksi bedah tumor menyebabkan peningkatan pelepasan asetilkolin dari terminal presinaptik.
Myasthenia gravis:
Myasthenia gravis dikaitkan dengan thymoma pada 10 sampai 15 persen pasien. Sel mirip otot (sel myoid) di dalam timus mengandung reseptor asetilkolin di permukaannya. Reseptor asetilkolin pada sel myoid dapat berfungsi sebagai auto antigen dan memicu pembentukan antibodi terhadap reseptor asetilkolin.
Antibodi Anti-Hu:
Antibodi itu diberi nama anti-Hu setelah pasien pertama yang terdeteksi. Anti-Hu adalah antibodi IgG pengikat komplemen poliklonal. Antibodi bereaksi dengan antigen di nukleus neuron dan kanker paru-paru sel kecil (SCLC), menyisakan nukleolus dan sitoplasma. Analisis western blot, menggunakan lisat nukleat neuron manusia atau tikus menghasilkan pita rangkap tiga di wilayah 38-40 KD.
Antibodi anti-Hu serum terdeteksi pada titer yang lebih tinggi (> 1:500) pada pasien dengan mielitis ensefalo paraneoplastik dan neuropati sensorik (PEM/SN) dan SCLC. Dalam kebanyakan kasus, gangguan neurologis muncul sebelum (sekitar 4 bulan) deteksi kanker.
Antibodi anti-Hu titer rendah terdeteksi pada sekitar 15 persen pasien dengan SCLC tanpa gejala neurologis apa pun. KEP / SN mewakili gangguan neurologis multifokal di mana beberapa area sistem saraf pusat dan perifer terlibat, menghasilkan kombinasi tanda-tanda otak, serebelar, batang otak, dan sumsum tulang belakang.
Empat antigen Hu telah dikloning:
HuD, HuC, Hel-N1 dan Hel-N2. Antigen ini adalah anggota dari keluarga protein pengikat RNA neuronal manusia yang homolog dengan protein visual abnormal mematikan embrio Drosophila (lalat), yang terlibat dalam perkembangan normal SSP Drosophila. Mungkin, antibodi anti-Hu dapat mengubah produksi protein tersebut, yang mungkin penting untuk perkembangan, pematangan, dan pemeliharaan sistem saraf vertebrata.
Antibodi Anti-Yo:
Antibodi anti-Yo adalah antibodi IgG pelengkap poliklonal. Antibodi anti-Yo pertama kali terdeteksi pada dua pasien dengan Para neoplastic cerebellar degeneration (PCD) dan karsinoma ovarium. PCD dengan antibodi anti-Yo terjadi pada wanita dengan neoplasma payudara dan ovarium. Onset gangguan neurologis sub akut (selama beberapa minggu hingga bulan) dan ditandai dengan disfungsi pan cerebellar yang bermanifestasi sebagai ataksia truncal dan ekstremitas, bicara cadel, dan nistagmus.
Imunohistokimia tidak langsung:
Antibodi anti-Yo menyebabkan pewarnaan granular kasar sitoplasma sel Purkinje dan dendrit proksimal bagian otak kecil manusia atau tikus; dan pewarnaan menyelamatkan nukleus. Pada western blot, antibodi anti-Yo menghasilkan dua pita pada daerah 32-34 KD dan 62-64 KD dari ekstrak sel Purkinje atau ekstrak cerebellar.
Antibodi anti-Yo mengikat kelompok ribosom, aparatus Golgi, dan retikulum endoplasma granular sel Purkinje. Gen dari dua antigen Yo telah dikloning dan produk gennya disebut protein terkait degenerasi serebelar CDRl (CDR-34; 34 KD) dan CDR2 (CDR-62; 62 KD).
Antibodi Anti-Ri:
Antibodi anti-Ri adalah antibodi anti-neuronal yang bereaksi dengan semua nuklei saraf SSP kecuali dengan nukleus ganglia akar dorsalis. Antibodi Anti Ri telah dilaporkan hadir pada pasien dengan Para neoplastic ataksia dan opsoclonus (kelainan pergerakan mata, ditandai dengan involuntary, conjugate, multidirectional saccades) yang berhubungan dengan karsinoma payudara.
Dalam Western blot ekstrak saraf, antibodi Ri bereaksi dengan dua pita pada 55KD dan 80 KD. Urutan yang menyandikan protein saraf yang dikenali oleh antibodi anti-Ri telah diklon dan urutan protein rekombinan dari urutan kloning disebut “Nova”. Protein ini homolog dengan protein pengikat RNA hnRNPK.
Antibodi Anti-Amfifisin:
Antibodi anti-amfifisin telah ditemukan pada serum wanita dengan sindrom kaku orang neoplastik Para dan karsinoma payudara. Antibodi anti-amfifisin juga telah dilaporkan hadir pada pasien dengan kelainan plastik paraneo dan karsinoma paru sel kecil (SCLC). Amphyphysin adalah protein terkait vesikel sinaptik 128 KD.
Antibodi Anti-CV2:
Antibodi anti-CV2 terdeteksi pada pasien dengan ataksia sub akut dan karsinoma paru sel kecil atau timoma. Sindrom neurologis utama adalah sindrom cerebellar sub akut meskipun beberapa kasus memiliki ensefalitis limbik atau sindrom myasthenic Lambert-Eaton.
Pada bagian jaringan otak orang dewasa, antibodi CV2 melabeli sitoplasma oligodendrosit; dan antibodi bereaksi dengan protein 66 KD otak tikus yang baru lahir pada western blot. Antigen (protein oligodendrosit Para neoplastik 66 KD-POP66) secara khusus diekspresikan oleh subpopulasi oligodendrosit dan bukan oleh neuron.
Antibodi Anti-Ta:
Antibodi Ta terdeteksi pada pasien dengan ensefalitis limbik dan batang otak yang terkait dengan kanker testis. Antibodi Ta mengenali protein neuron 40 KD yang ada di nukleus dan sitoplasma neuron. Antibodi Ta memungkinkan kloning protein Ma2, yang diekspresikan baik pada tumor otak dan tumor testis pasien dengan ensefalitis limbik Para neoplastik dan antibodi Ta. Fungsi protein Ma2 tidak diketahui.
Antibodi Anti-Tr:
Antibodi anti-Tr telah dibuktikan dalam beberapa kasus penyakit serebelum paraneoplastik (PCD) yang terkait dengan penyakit Hodgkin. Noda antibodi anti-Tr dengan pola titik-titik karakteristik sitoplasma sel Purkinje dan neuron lapisan molekul otak tikus; tidak ada reaktivitas yang terdeteksi oleh imunoblot.
